TAPISTRY：阿替利珠单抗治疗高肿瘤突变负荷肿瘤患者的一项Ⅱ期研究

检查点抑制剂（CPI）已经改变了多种肿瘤患者的治疗格局。然而，并非所有患者都会对CPI产生应答。肿瘤突变负荷（TMB）定义为每兆碱基受检基因组序列中的体细胞突变数，是多种癌种中一种新兴的泛肿瘤生物标志物。在KEYNOTE-158这项Ⅱ期研究中，针对既往接受过治疗、不可切除或转移性TMB高实体瘤患者，抗PD-1抗体帕博利珠单抗显示出具有临床意义的客观缓解率。基于这些数据，FDA批准帕博利珠单抗单药作为泛瘤种治疗，用于TMB高（≥10 mut/Mb）实体瘤患者，这凸显了TMB作为癌症免疫治疗应答生物标志物的重要性。既往研究提示，阿替利珠单抗在高TMB实体瘤患者中也可能有效。在对7项阿替利珠单抗单药研究进行的回顾性分析中，跨多种肿瘤类型，较高的肿瘤TMB（≥16 mut/Mb）与更优的客观缓解率和缓解持续时间相关；此外，在两项随机试验的回顾性分析中，阿替利珠单抗在非小细胞肺癌且血液TMB升高的患者中也显示出更好的生存获益。另一项阿替利珠单抗一线治疗NSCLC的Ⅱ期研究同样报告，血液TMB升高患者的客观缓解率更高。但由于TMB检测方法尚未标准化，尤其缺乏关于“高TMB”统一界值的共识，因此TMB作为阿替利珠单抗乃至CPI疗效预测标志物的意义仍然难以充分界定。本文报告了Ⅱ期泛瘤种TAPISTRY研究D队列中，阿替利珠单抗治疗TMB高晚期或转移性实体瘤患者的疗效和安全性。研究分析了两个TMB界值：≥16 mut/Mb，这是基于既往阿替利珠单抗临床试验经验；以及≥13 mut/Mb，这是研究启动时Foundation Medicine公司对TMB高状态的定义。

TAPISTRY是一项Ⅱ期、全球、多中心、开放标签、多队列研究，用于评估靶向治疗或免疫治疗单药，或特定联合方案，在不可切除、局部晚期或转移性、携带特定致癌基因组改变或高TMB的实体瘤患者中的安全性和有效性。患者依据NGS识别出的肿瘤基因改变分配至相应治疗，这些改变已知或预期可预测疗效和或临床结局。迄今已有13个队列入组，每个队列设有特定终点。研究方案获得各参与中心伦理审查委员会批准，研究依照《赫尔辛基宣言》和ICH临床实践指南开展，所有患者均签署书面知情同意。TAPISTRY研究D队列为单臂、开放标签队列，旨在评估阿替利珠单抗在TMB高实体瘤患者（≥13 mut/Mb）中的安全性和疗效。为减少TMB测量变异，高TMB肿瘤通过非FMI本地组织TMB检测和FMI组织检测判定，所用样本为新采集或存档肿瘤组织；若组织不可得或不足，则采用血液样本，检测平台为方案规定的FMI NGS检测。儿童与成人患者均可入组。成人患者在每21天一个周期的第1天静脉给予阿替利珠单抗1200 mg；儿童患者给予15 mg/kg，最高1200 mg。治疗持续至疾病进展、研究者判定临床获益丧失、不可耐受毒性、患者或医生决定停药，或死亡。主要终点为入组检测中TMB ≥16 mut/Mb患者经独立审查委员会依据RECIST v1.1评估的客观缓解率。客观缓解率也在FMI血液检测、FMI组织检测以及非FMI本地组织检测亚组中进行评估。次要终点在TMB ≥13 mut/Mb和TMB ≥16 mut/Mb患者中评估，包括独立审查委员会评估的客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率和无进展生存期；研究者评估的客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率和无进展生存期；独立审查委员会和研究者评估的中枢神经系统进展时间；总生存期；以及安全性。研究还探索性分析了疗效与PD-L1表达状态的关系。

截至2023年3月9日，共有150例TMB ≥13 mut/Mb患者入组D队列。至数据截止日2023年11月9日，148例接受治疗并纳入安全性分析集。疗效分析集包括129例TMB高患者，其中112例TMB ≥16 mut/Mb患者纳入主要终点分析。中位年龄63岁，范围11至86岁，仅1例未满18岁；56.1%为男性；68.2%既往接受过0至2线治疗。最常见肿瘤类型为结直肠癌（29.1%）、乳腺癌（8.8%）和胃食管癌（8.8%）。中位随访9.8个月后，在TMB ≥16 mut/Mb患者中，基于入组检测的独立审查委员会评估客观缓解率为22.3%。按不同检测方法分层时，FMI组织检测的客观缓解率为33.9%，非FMI本地组织检测为20.5%，FMI血液检测为14.1%。各检测方法的中位缓解持续时间均未达到。临床获益率方面，FMI组织检测为44.1%，高于入组检测的33.0%、非FMI本地组织检测的32.1%和FMI血液检测的18.8%。FMI组织检测的中位无进展生存期为5.4个月，而入组检测、非FMI本地组织检测和FMI血液检测均约为2.7至2.8个月。

在TMB ≥13 mut/Mb患者中，独立审查委员会评估客观缓解率为20.2%，中位缓解持续时间未达到，临床获益率为30.2%，中位无进展生存期为2.7个月。若按FMI组织检测界定TMB ≥13 mut/Mb，独立审查委员会评估客观缓解率为27.3%，临床获益率为37.7%，中位无进展生存期为3.0个月；而FMI血液检测中位无进展生存期为1.7个月。对最常见肿瘤类型进行探索性亚组分析显示，在入组检测TMB ≥13 mut/Mb患者中，原发灶隐匿或原发不明癌的独立审查委员会评估客观缓解率为42.9%，胃食管癌为36.4%，前列腺癌为28.6%，结直肠癌为12.5%；乳腺癌和肝胆肿瘤患者的客观缓解率均为0%。按RECIST v1.1计算，TMB ≥13 mut/Mb患者中位中枢神经系统进展时间为9.4个月；中位总生存期在TMB ≥13和≥16 mut/Mb患者中分别为16.1个月和15.0个月。在入组检测TMB ≥13 mut/Mb患者中，按TPS分层，TPS <1%患者的独立审查委员会评估客观缓解率为15.6%，TPS ≥1%患者为45.0%；对应中位无进展生存期分别为2.6个月和13.4个月。按CPS分层，CPS <1%患者的客观缓解率为15.2%，CPS ≥1%患者为28.0%；两组中位无进展生存期均为2.7个月。

在安全性分析集148例患者中，中位随访9.8个月，中位治疗持续时间为3.5个月，中位剂量强度为99.4%。大多数患者发生了不良事件（93.2%），其中40.5%发生3级及以上不良事件。4例患者发生5级不良事件，分别为原因不明死亡、脓毒症、肾衰竭和心力衰竭，各1例，均被判定与阿替利珠单抗无关。6例患者因不良事件停用研究治疗，3例因此退出研究。治疗相关不良事件发生于53.4%的患者，最常见者为瘙痒、疲劳、甲状腺功能减退、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和食欲下降。3级及以上治疗相关不良事件发生于8.1%的患者，包括疲劳和腹痛各2例，以及腹泻、呕吐、乏力、发热、肾上腺功能不全、垂体炎、血小板计数下降、白细胞计数下降、贫血、心肌炎和蜂窝织炎各1例。未见5级治疗相关不良事件，也无治疗相关不良事件导致患者退出研究。严重不良事件发生于41例患者。最常见的任何级别严重不良事件为急性肾损伤、发热和肺炎。严重治疗相关不良事件发生于9例患者，包括发热2例，以及腹痛、呕吐、疲劳、偏瘫、神经系统疾病、心肌炎、垂体炎、蜂窝织炎和输注相关反应各1例。阿替利珠单抗特别关注的不良事件发生于50.7%的患者，最常见的是甲状腺功能减退以及ALT、AST升高。

在TAPISTRY研究D队列中，阿替利珠单抗单药在既往未接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗的TMB高实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性。采用TMB ≥16 mut/Mb界值时，独立审查委员会确认的客观缓解率为22.3%；采用≥13 mut/Mb界值时，客观缓解率相近，为20.2%。两种界值下中位缓解持续时间均未达到。本研究结果与既往关于阿替利珠单抗单药治疗TMB高肿瘤患者的研究基本一致。既往回顾性分析显示，在多癌种患者中，阿替利珠单抗在TMB高亚组中的客观缓解率和缓解持续时间均优于总体生物标志物可评估人群；MyPathway篮子研究也证实，在TMB ≥16 mut/Mb晚期实体瘤中，阿替利珠单抗可获得较高客观缓解率，且中位缓解持续时间在数据截止时尚未达到。尽管对多数癌种而言，较高TMB与临床应答相关，但不同检测平台在TMB估算和报告上存在多种变异来源。由此，用于定义“TMB高”的突变数可因检测方法而异，因而难以以一个普适而精确的界值预测检查点抑制剂获益概率。TAPISTRY D队列中也观察到，不同检测方法界定TMB时，临床应答存在差异：FMI组织检测显示的反应率在数值上高于非FMI本地组织检测和FMI血液检测。此外，在入组检测TMB ≥13 mut/Mb患者中，PD-L1 TPS或CPS ≥1%的患者反应率也在数值上高于<1%的患者。虽然TPS ≥1%亚组样本量较小，但这些结果提示，除NSCLC外，TPS ≥1%也可能是检查点抑制剂疗效的一个标志，而本研究较低的总体应答率，部分可能与大量患者TPS <1%有关。由于各检测亚组及PD-L1分层亚组样本量较小，对这些结果的解释应保持谨慎。本研究安全性结果与阿替利珠单抗单药既往已知安全性特征一致，未发现新的安全性信号。TAPISTRY研究的优势在于其多队列平台设计。对于在多种肿瘤中出现的罕见基因改变，开展足够规模的随机研究极具挑战；这一问题在儿童实体瘤中更为突出。

本研究也存在一些局限。最主要的是FMI与非FMI本地组织检测之间TMB评分计算存在差异，可能影响结果。研究仅分析了两个TMB界值，因此结论不能推广至所有TMB高肿瘤患者。除TMB外，阿替利珠单抗疗效还可能受共突变、合并用药、肠道菌群、人类白细胞抗原表达以及T细胞受体谱等因素影响。尤其是微卫星高度不稳定状态并未纳入分析，而该状态与结直肠癌中的高TMB相关，可能影响肿瘤反应。虽然活动性中枢神经系统转移患者被排除，但病情稳定的中枢神经系统肿瘤患者被允许入组，这也可能影响观察到的应答率，因为中枢神经系统内TMB高肿瘤通常对检查点抑制剂治疗不敏感。此外，本研究纳入肿瘤类型非常广泛，导致每一瘤种可分析患者数较少，限制了不同瘤种间疗效比较。尽管儿童和成人均可入组，但仅有1名儿童患者接受阿替利珠单抗治疗，因此无法充分评估儿科人群中的疗效。FMI组织检测亚组相较FMI血液检测亚组在数值上显示更高反应率，但同样受限于样本量较小。未来还需更多研究评估肿瘤TMB与血液TMB在接受检查点抑制剂治疗时的潜在差异。

总之，阿替利珠单抗在多种TMB高实体瘤患者中显示出中等程度的抗肿瘤活性，安全性结果与既往已知安全性特征一致。仍有必要进一步研究，以识别那些最可能从阿替利珠单抗治疗中获益的TMB高肿瘤人群，包括罕见肿瘤类型患者。