顶刊精要｜Shankar Siva教授：IASLC重磅发布，Ⅳ期NSCLC原发灶根治性放疗如何开展？三大核心问题达成专家共识

共识1、原发灶放疗的最佳时机

• 在存在可靶向基因组改变（AGA）的患者中，于诱导系统治疗后实施早期巩固性放疗（RT）似乎是一种具有前景的治疗策略。

• 而对于无可靶向基因组改变（non-AGA）患者，原发肿瘤照射的最佳时机目前仍不明确。

共识2、最佳放疗剂量与照射范围

• 更高剂量的RT可能带来更优的临床结局。放疗分割方案应根据肿瘤位置进行个体化调整，以尽可能降低不良反应发生风险。

• 关于放疗靶区范围，尤其是是否省略受累淋巴结照射（以期增强免疫治疗疗效），目前尚缺乏前瞻性临床研究验证。

共识3、原发灶RT与系统治疗的联合策略

• RT的实施应尽量避免导致系统治疗出现明显延迟或中断。

• 放射性肺炎的发生风险更倾向于表现为药物与放疗毒性的“叠加效应”，而非“协同放大效应”。

• 在联合多种治疗模式时，必须充分权衡相关毒性风险。

1. 系统治疗延长生存，控制原发灶的价值被重新放大

过去很长时间里，Ⅳ期NSCLC治疗重点集中于全身控制，原发灶放疗多用于缓解症状。然而近几年，ICI与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著延长患者总生存，越来越多患者进入疾病长期控制阶段。此时胸部原发灶不再只是“残留病灶”，而可能成为后续局部进展、症状恶化甚至治疗失败的重要来源。尤其在驱动基因阳性患者中，远处病灶控制良好但胸部残留持续存在的情况越来越常见，也让原发灶根治性放疗的意义被再次放大。

2. 影像技术升级，让局部治疗更精准

影像技术进步也是推动这一讨论的重要原因。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）、增强磁共振成像（MRI）及高分辨率CT提升了疾病分期准确性，使寡转移和胸部主导负荷患者识别更加精准；同时，对原发灶及纵隔区域边界判断也更清晰，显著提升了精准放疗的可行性。

3. 生物学认识更新：原发灶可能持续驱动疾病进展

新近研究也为Ⅳ期NSCLC原发灶放疗提供了生物学依据。随着关于肿瘤进展和转移机制认识不断深入，原发灶在晚期疾病中的作用被重新评估。一项复发NSCLC纵向进化分析显示，19例患者中有13例的转移播散仅来源于原发灶，提示原发病灶可能持续参与疾病进展。结合原发灶是常见症状来源，也是首个进展部位之一，积极局部控制的潜在价值值得进一步关注。

1. AGA患者：早期局部治疗可改善预后

在存在可靶向基因组改变（AGA）的患者中，目前证据最成熟。一项多中心Ⅲ期研究显示，EGFR突变寡转移NSCLC接受TKI联合胸部放疗，可带来无进展生存（PFS）和总生存（OS）改善。SINDAS研究则进一步强化这一结论，在EGFR突变伴同时性寡转移患者中，TKI联合放疗显著优于单纯TKI。两项随机研究均提示，在AGA患者中，早期联合局部放疗具有积极治疗价值。

2. 放疗时机：现有证据倾向早期介入

关于原发灶放疗的最佳时机，现有证据仍有限。一项真实世界研究比较了EGFR-TKI治疗达到最大缓解时行SBRT（预防性放疗组） vs 寡进展时接受SBRT（延迟放疗组）。结果显示，预防性放疗组PFS1显著延长，但总生存无统计学差异。结合现有研究提示，放疗在治疗早期实施，可能优于寡进展后再介入，但这一结论仍需进一步验证。

3. non-AGA患者已有积极信号，但证据仍不足

相比AGA患者，non-AGA患者证据仍不够充分。一项Ⅱ期CURB随机研究显示，SBRT较标准治疗可显著延长寡进展患者PFS。另有Iyengar和Gomez两项Ⅱ期研究提示，在系统治疗约3个月后、疾病未进展时实施巩固性放疗，可改善PFS且耐受性可接受。综合现有资料，前期或巩固性放疗可能优于在寡进展后再行放疗，但最佳介入时机仍存在争议。

4. IASLC建议总结

IASLC最终认为：“对于non-AGA患者，原发肿瘤根治性放疗的作用及其最佳照射时机仍不明确。尽管由于研究设计和患者人群存在差异，跨研究比较需谨慎解读，但现有证据提示，在诱导性系统治疗后以巩固治疗方式实施早期放疗，似乎是一种具有前景的治疗策略，尤其是在存在AGA的患者中。”

1. 更高放疗剂量可能改善结局，但需权衡毒性

目前随机研究提示，在Ⅳ期NSCLC原发灶放疗中，较高剂量可能带来更优局部控制和生存获益。一项随机Ⅲ期研究比较63 Gy与45 Gy同步化疗，结果显示63 Gy组局部区域无进展生存及总生存均更优；但放射性食管炎及3–4级放射性肺炎发生率也更高。整体来看，更高剂量可能带来更好结局，但需结合毒性综合评估。

2. 分割方式需根据病灶位置个体化放疗

放疗剂量的实施与病灶位置密切相关，周围型肺病灶通常更适合大分割治疗；中央或超中央型病灶则更倾向于常规分割，以降低心肺相关毒性。此外临床前研究提示，保留肿瘤-淋巴结免疫轴，可能有助于增强系统治疗疗效并促进远隔效应。

3. 淋巴结是否纳入靶区仍存在争议

纵隔受累淋巴结是否纳入照射，是目前争议最大的技术问题之一。部分观点认为省略照射可减少正常组织损伤，并可能保留免疫治疗相关效应；也有人认为遗漏可能增加区域复发。当前缺乏高质量前瞻性验证，因此仍需结合PET/CT评估、疾病负荷及全身治疗方案个体化判断。

4. IASLC建议总结

IASLC最终认为：“在考虑对Ⅳ期NSCLC原发肺肿瘤实施放疗时，当前随机研究数据提示，较高剂量放疗可能带来更好的疗效。分割放疗应根据肿瘤位置进行个体化调整，以尽量减少不良事件。临床前研究提示，将受累淋巴结排除在放疗靶区之外，可能通过保留免疫功能而增强免疫治疗疗效；然而，这一策略尚未在前瞻性临床试验中得到验证。”

1. 联合免疫，需高度警惕不良反应发生率

RT与免疫检查点抑制剂（ICI）具有理论协同效应，但目前疗效并不理想，且同步给药较序贯给药往往会带来更高的不良事件发生率。EORTC-ESTRO OligoCare联盟综述、COSINR研究、SWOG/NRG S1914、KEYNOTE-867等研究证实了这一结论，并进一步提示，SBRT与免疫治疗的最佳给药顺序可能最终取决于肿瘤位置及患者耐受性，同时也凸显了谨慎筛选患者及进一步开展前瞻性研究的必要性。

2. 联合TKI，临床获益前景广阔，整体安全性可控

TKI是AGA患者系统治疗的基础，虽然放疗与TKI联合机制尚未完全明确。SINDAS等研究显示，在TKI基础上联合原发灶放疗具有临床获益潜力，整体安全性可接受，而放射性肺炎发生率更倾向于叠加效应，而非协同增加。但三代TKI联合放疗的肺炎风险仍需进一步评估。另有回顾性研究显示，SBRT期间是否短暂停用靶向治疗，对OS、PFS及≥3级毒性均无显著影响。

3. 系统治疗时，SBRT剂量和分割不应因联合治疗调整

EORTC-ESTRO OligoCare联盟针对系统治疗联合SBRT提出建议：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、EGFR、BRAF及MEK抑制剂以及多靶点激酶抑制剂，不应在SBRT治疗当天使用；多激酶抑制剂及BRAF/MEK抑制剂建议暂停不超过2周；抗EGFR抗体或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗建议在SBRT前后至少间隔1周。同时共识强调，不应因联合靶向治疗或免疫治疗而调整SBRT剂量及分割方案。 在实际整合过程中，应尽量避免明显延迟或中断系统治疗。治疗方法可能需要根据个体肿瘤生物学、疾病负担和患者特定因素进行定制。

4. IASLC建议总结

IASLC最终认为：“多项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验观察到，在TKI治疗期间或之后对原发灶加用放疗可带来获益。然而，对于大体积根治性放疗与同步免疫治疗或化疗联合免疫治疗的联合应用，已出现一定担忧。理想情况下，放疗应在不导致系统治疗明显延迟或中断的前提下实施。联合药物与放疗后，肺炎发生率似乎表现为叠加效应，而非协同放大；但在联合多种治疗模式时，仍应谨慎评估相关风险。”

现有证据提示，Ⅳ期NSCLC原发灶根治性放疗具有潜在临床价值，相关证据仍在持续积累。尽管目前数据总体有限，但已有研究结果较为积极。既往在鼻咽癌、前列腺癌等Ⅳ期实体瘤中的随机研究亦观察到原发灶根治性放疗带来的生存获益。现有获益人群多为一般状况较好、肿瘤负荷较低（≤3个器官系统受累）的患者。

从生物学机制看，越来越多研究支持原发灶在转移进展中的持续驱动作用。TRACERx等研究显示，NSCLC存在早期克隆分化及多克隆转移现象，且与胸外转移及较差生存相关。原发灶根治性放疗可能通过减少原发灶持续转移来源，降低进一步转移风险，并在一定程度上减轻系统治疗相关的突变驱动效应。

未来患者筛选仍是关键。循环肿瘤DNA及循环游离DNA甲基化检测等无创监测技术，有望动态评估放疗后的生物学反应及治疗敏感性；同时，影像组学及新型分子影像也可能帮助识别更可能从原发灶放疗中获益的人群。

总体而言，肺部根治性放疗耐受性总体可接受，但与系统治疗相关毒性可呈叠加效应。未来仍需更多前瞻性研究进一步明确最佳获益人群及治疗整合策略。