胰腺癌：应先手术还是先化疗？

对于可手术的胰腺癌患者，是直接进行手术还是先接受全身治疗？

尽管手术切除仍是胰腺导管腺癌唯一潜在的治愈性选择，但许多可切除的癌症患者会在5年内复发。复发的患者可能在手术后残留有微转移灶，或者具有使其复发风险更高的生物学特征。

越来越多的证据表明，新辅助治疗可降低高复发风险胰腺导管腺癌患者的复发风险，但尚不清楚这种方法是否能明确改善这些患者的总生存期。而且，如果应用过于宽泛，新辅助治疗可能会导致低风险疾病患者过度治疗，部分患者甚至可能完全失去手术机会。

意大利ASST Bergamo Ovest的Fausto Petrelli博士和Lorenzo Dottorini博士在最近的一篇述评中解释道：“这种矛盾——旨在治愈的手术与早期全身控制——引发了关于围手术期最佳治疗顺序和方案的持续争论，特别是对于那些技术上可切除但存在快速全身衰竭高风险的患者。”

关键在于一个基本的权衡：保留潜在治愈性手术的机会，还是处理隐匿性转移性癌症和早期全身衰竭的风险。

美国NCCN指南将两种策略均列为可切除胰腺导管腺癌患者的治疗选择——对于无高风险特征的患者选择手术，对于有高风险特征的患者选择新辅助治疗，这使临床医生处于一个灰色地带。

专家们探讨了每种策略的适用情况和注意事项，以及如何在不确定性中做出决策。

对于身体状况良好，癌症明确可切除且无高风险特征的患者，手术随后接受辅助化疗仍是标准治疗方案。

南加州大学Keck医学中心的Sandra Algaze教授表示，这一方案得到了“最成熟的1级证据”的支持。

PRODIGE 24试验确立了mFOLFIRINOX辅助治疗方案作为适合手术后患者的标准治疗方案，与吉西他滨相比，mFOLFIRINOX组的中位总生存期为53.5个月，而吉西他滨组为35.5个月。

然而，先手术的方法存在局限性。

Algaze教授说：“这些证据本身就存在选择偏差”，因为只有从手术中充分恢复的患者才能接受治疗。“实际上，由于术后并发症或早期复发，相当一部分患者从未开始或完成辅助治疗。”

尽管最终需要手术切除来治愈胰腺腺癌，但越来越多的证据表明，术前接受全身治疗可降低先手术患者的复发风险。

Algaze教授说：“正如我们在临床实践中经常看到的，影像学上的可切除性并不一定反映肿瘤生物学特性，这也是新辅助治疗越来越多地被采用的关键原因之一。”

明尼苏达大学的肿瘤学医教授Emil Lou表示，十多年来，他的机构“几乎对所有解剖学上可切除的胰腺癌病例都提供了新辅助治疗”。Lou教授解释说，先进行全身治疗的方法有助于在微转移性癌症发展成转移性癌症之前进行治疗。

宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的Mark O’Hara教授对此表示赞同，并指出转移性癌症发展速度之快。

O’Hara教授告诉Medscape医学新闻：“最近我有几例患者接受了手术，但不幸的是，在我开始辅助化疗之前，他们就已经出现了转移性癌症。”

“这是最糟糕的感觉，因为他们经历了大手术，现在却突然变成了姑息治疗——我无法治愈他们了，”他说。

尽管O’Hara教授指出，尚不清楚新辅助治疗是否能改善这些患者的预后，但最近的试验表明，在可切除和临界可切除病例中，新辅助治疗可能比直接手术更有优势。

例如，PREOPANC试验显示，在长期随访中，对于可切除或临界可切除的胰腺导管腺癌患者，与直接手术相比，新辅助吉西他滨化疗+放疗可改善总生存期，新辅助治疗组的5年总生存率为20.5%，而直接手术组为6.5%。日本Prep-02/JSAP-05试验也发现，对于可切除胰腺癌导管腺癌患者，新辅助吉西他滨联合S-1治疗与直接手术相比，可改善总生存期（37.0个月 vs 26.6个月）。

最近的数据表明，新的新辅助治疗策略的出现。例如，CASSANDRA试验发现，对于可切除或临界可切除的胰腺导管腺癌患者，与mFOLFIRINOX相比，新辅助PAXG（顺铂+白蛋白结合型紫杉醇+卡培他滨+吉西他滨）与更长的中位EFS相关（16.0个月 vs 10.2个月）。

尽管新辅助治疗具有潜在益处，但Petrelli博士和Dottorini博士指出，这种方法存在重要注意事项。“权衡之处在于，对于一些生物学行为良好的患者，存在过度治疗或失去手术机会的风险，特别是当新辅助治疗广泛用于解剖学上可切除的胰腺癌时。”

一些侵袭性非常强的胰腺癌患者，无论手术还是化疗都会早期复发。西达赛奈医学中心胰腺癌多学科门诊主任Arsen Osipov博士说：“至少如果你先开始化疗，你会知道这一点，而不会让患者接受大手术。”

Intermountain Health癌症中心胃肠道肿瘤学主任Mark A. Lewis博士描述了手术的残酷现实：2017年，他因胰头部恶性肿瘤接受了Whipple手术，之后他遭受了5周的胃排空延迟，需要肠外营养。

Lewis博士说：“并非所有患者都能很快从手术中恢复，及时开始辅助治疗。”

此外，并非所有随机对照试验都支持新辅助治疗，包括NORPACT-1试验，该试验在意向治疗分析中发现，直接手术组的中位总生存期有获益：38.5个月 vs 新辅助FOLFIRINOX组的25.1个月。

Petrelli博士和Dottorini博士写道，可切除胰腺癌“并非生物学上均一的实体”，“新辅助治疗的净价值可能取决于患者选择、治疗方案和中心经验”。

为了更清晰地阐明新辅助治疗与先手术的争议，两项试验——Alliance A021806和PREOPANC-3正在进行中，以比较围手术期mFOLFIRINOX与直接切除随后接受辅助mFOLFIRINOX的效果。

在这些研究结果公布之前，几位专家主张对可手术的胰腺癌进行个性化治疗规划。

MD安德森癌症中心外科肿瘤学主任Matthew H.G. Katz教授说：“对于解剖学上可切除的胰腺癌患者，我采取个体化方法，而非一刀切的方法。”

Katz教授指出，他会评估众多因素，包括肿瘤解剖结构和生物学特性、隐匿性转移性癌的可能性、肿瘤基因图谱和患者遗传背景、生理和心理状态以及医疗可及性。

Petrelli博士和Dottorini博士同意，临床医生应根据患者本人和癌症特征遵循风险适应框架。

对于身体状况良好、明确属于可切除的标准风险患者，他们建议直接手术随后接受辅助mFOLFIRINOX治疗仍是一个得到充分支持的默认选择。

然而，对于具有更高风险临床特征的患者，决策则倾向于先进行全身治疗。CA19-9水平高、肿瘤较大和淋巴结受累等特征表明癌症更晚期，强烈支持新辅助治疗。

对于体弱患者或不适合多药化疗的患者，个体化策略变得更为重要，例如先手术随后降阶梯辅助治疗，或采用基于吉西他滨的化疗放疗并计划辅助吉西他滨治疗。

然而，任何治疗计划都取决于对病例的及时准确评估，这就是为什么西达赛奈医疗中心设立了单日多学科门诊以加速胰腺癌患者评估的原因。

负责该项目的Osipov博士解释了其运作方式。

“患者当天来就诊，接受影像学检查，然后进行全面评估，”Osipov博士说。整个团队“坐在一个房间里，共同探讨患者的病情”。

然后，患者与医疗团队的每位成员会面，当天制定治疗计划，如果符合条件，还可入组临床试验。

Osipov博士说：“通常需要大概2个月才能完成的事情……我们只需约4-5小时。”

从可切除到转移性胰腺癌患者，初步结果令人鼓舞。该项目的患者接受基因检测的可能性显著更高。此外，约17%的患者的肿瘤可切除性分类发生了变化，其中三分之二的患者病情加重。

Osipov博士指出，总体而言，西达赛奈医疗中心更倾向于对可切除患者采用新辅助化疗而非直接手术。然而，即使该机构对新辅助治疗的偏好日益增强，仔细选择患者——而非严格遵循一种治疗顺序——仍是最佳实践。

Algaze教授总结道：“治疗决策最终必须通过多学科评估和与患者共同决策来个体化制定，特别是在可切除的情况下，直接手术和新辅助治疗都是合理的选择。”