血液RNA测序预判乳腺癌新辅助免疫疗效

在肿瘤精准治疗时代，如何提前知道一位患者能否从昂贵的免疫治疗中获益，是临床医生和患者最关心的问题。传统上，这依赖于手术或穿刺获取肿瘤组织进行基因检测，但肿瘤组织并非随时可得，且无法动态反映治疗过程中患者免疫系统的实时变化。近日，《Science Translational Medicine》在线发表了一项题为“Peripheral blood transcriptional profiling predicts tumor subtype and neoadjuvant chemoimmunotherapy outcomes in human breast cancer” 的研究。来自I-SPY2临床研究团队的学者们发现：通过分析乳腺癌患者的外周血转录组特征，不仅可以区分肿瘤亚型，更能在治疗早期预测患者对化疗联合免疫治疗的反应。

研究纳入的160例患者中，HR+乳腺癌89例，TNBC 71例。在化疗联合帕博利珠单抗治疗组中，HR+乳腺癌患者的pCR率为34.2%（35例中12例达到pCR），TNBC患者的pCR率为70.8%（24例中17例达到pCR）。相比之下，单纯化疗组HR+乳腺癌pCR率为14.8%（54例中8例），TNBC为21.2%（47例中10例）。与既往I-SPY2研究公布的临床结果相比，本分析队列中帕博利珠单抗响应者呈现轻度富集。

在三阴性乳腺癌患者的外周血中，研究者观察到更高的T细胞受体克隆性以及更强的免疫激活特征。GSEA分析显示，TNBC/基底样乳腺癌患者的“炎症反应”和“TNFα信号通路”显著富集（校正后P<0.05）。具体数据显示，TNBC/基底样乳腺癌患者的外周血中非经典单核细胞显著更高（P=0.011），而HR+/管腔样乳腺癌患者则富含B细胞（P=0.021）。TCR克隆性分析进一步证实，TNBC/基底样乳腺癌患者的Shannon多样性指数较低（P=0.047），提示其外周血中存在更多克隆性扩增的T细胞。

研究者将外周血免疫信号与匹配的肿瘤活检组织免疫评分进行关联分析，发现外周血的IFN反应与肿瘤的趋化因子信号、T细胞和B细胞评分、STAT1信号以及肿瘤IFN评分呈正相关。值得注意的是，在HR+乳腺癌中，外周血免疫细胞特征与肿瘤内对应细胞亚群均无显著相关性；而在TNBC中，外周血B细胞丰度与肿瘤浸润B细胞、T细胞和树突状细胞呈显著相关（FDR<0.1）。

经过一个周期治疗后，70%的TNBC患者和50%的HR+乳腺癌患者发生了PICS-7免疫分型簇的转变。化疗联合帕博利珠单抗显著降低了HR+乳腺癌患者的B细胞相关特征（校正后P<0.05）。在化疗联合免疫治疗组中，STAT1信号通路和IFN-γ反应通路均显著上调（P=0.019和P=0.043），而单纯化疗组中IFN反应则出现下调（P=0.041）。

研究者进一步分析了单纯化疗组中响应者与非响应者的外周免疫特征变化，以探究帕博利珠单抗的“增量价值”。在TNBC单纯化疗患者中，非响应者治疗后单核细胞丰度降低，炎症和IFN反应基因程序下调，但细胞毒性T细胞特征却在治疗后显著富集（校正后P<0.05）——这一变化模式与化疗联合免疫治疗组中的响应者特征高度相似。研究者推测，帕博利珠单抗可能“挽救”或恢复那些对单纯化疗无法产生有利免疫应答的患者体内的抗肿瘤免疫活性。在HR+单纯化疗患者中，响应者与非响应者的外周免疫细胞组成变化大体相似，唯一显著差异在于B细胞：非响应者治疗后B细胞特征升高，而响应者未见此变化。而化疗联合免疫治疗组中，无论是否响应，所有患者的B细胞特征均下降。 这一发现提示，帕博利珠单抗可能“逆转”了单纯化疗非响应者中出现的B细胞富集现象。

基于上述多参数模型预测评分，研究者将患者分为“免疫高分”组与“免疫低分”组。在化疗联合帕博利珠单抗治疗组中，免疫高分患者的无复发生存期显著优于免疫低分患者；而在单纯化疗组中，该评分无显著预后价值。 这一结果进一步证实，该外周血免疫特征集具有治疗特异性预测价值，而非泛用的预后标志物。

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