期刊精要 | Etalanetug靶向tau微管结合区 显著降低遗传性阿尔茨海默病tau病理生物标志物

本研究是针对Etalanetug（E2814） 这一新型抗tau单克隆抗体，在显性遗传性阿尔茨海默病（DIAD）合并轻中度认知障碍患者中开展的首次临床试验，属于开放标签、剂量递增的 1b/2 期研究，核心目的是系统评估药物的安全性、耐受性、药代动力学特征、靶点结合效力以及对tau病理相关生物标志物的影响，同时探索其潜在的临床疗效信号，为后续阿尔茨海默病疾病修饰疗法的开发提供关键依据。

研究背景：

▸ 阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其神经病理学特征为存在β‑淀粉样蛋白（Aβ）斑块与tau蛋白神经原纤维缠结（NFT）。显性遗传性阿尔茨海默病（DIAD） 是一种罕见的 阿尔茨海默病类型（占比＜1%），其 tau 蛋白分布与病理改变与散发性阿尔茨海默病高度相似。

▸Etalanetug（E2814）是一种新型免疫球蛋白 G1a 亚型（IgG1a）单克隆抗体，以高亲和力结合 tau 蛋白微管结合区（MTBR）第二结构域（R2）和第四结构域（R4）内的两个相同抗原表位。研究推测，对上述表位的高亲和力结合可显著抑制 tau 蛋白的种子形成与播散，延缓阿尔茨海默病的临床进程。

研究设计

本研究为开放标签、单臂、剂量递增的 1b/2 期临床试验（NCT04971733），分为 A、B两个队列：

▸ A 队列：包含 1b 期与 2 期临床试验，受试者每 4 周一次接受Etalanetug静脉输注治疗，剂量逐渐递增，分别为750mg、1500mg和3000mg，各持续12周；最终升至4500mg时，最长疗程维持 72 周，总治疗周期可达 108 周。

▸ B 队列：仅包含 2 期临床试验，受试者每 4 周一次接受Etalanetug静脉输注治疗，剂量为3000mg，最长治疗持续 52 周。研究未设置同期安慰剂对照组，选取显性遗传阿尔茨海默病网络观察性研究（DIAN-OBS）与DIAN试验单元（DIAN-TU）的未治疗DIAD患者作为自然病史对照组，匹配基线临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）评分与突变类型，用于对比疾病自然进展轨迹。

纳入标准

▸ 受试者年龄为 18-80 岁，经确认携带早老素1（PSEN1）、PSEN2或淀粉样前体蛋白（APP）基因突变；

▸ 筛选期CDR‑SB评分为 5-12 分；

▸ 有一名研究照护者，能够在相应研究访视中提供关于受试者认知与功能能力的准确信息。

主要终点

▸ 不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率、实验室检查指标、生命体征及心电图结果；

▸ 仅对 A 队列，评估在第 12 周时脑脊液中游离型与结合型微管结合区 tau（MTBR‑tau）以及总微管结合区 tau较基线的变化。

次要终点

▸ 第 1 天和第 85 天给药后的血清药代动力学（PK）参数、脑脊液中Etalanetug浓度、血清中抗Etalanetug抗体（ADA）浓度，以及脑脊液和 / 或血浆中包括总 tau、磷酸化 tau 在内的生物标志物较基线的变化。

探索性终点

▸ 通过临床痴呆评定量表（CDR）与CDR‑SB较基线的变化评估疗效

受试者基线特征与入组情况

研究共筛选 11 例患者，最终入组8 例（A 队列 7 例，B 队列 1 例），均为非西班牙裔白人或拉丁裔，男女各 4 例，中位年龄 57.5 岁（49-68 岁）。其中 75% 为 PSEN1 突变携带者，25% 为 APP 突变携带者，基线 CDR-SB 平均 9.5 分，符合轻至中度认知障碍诊断标准。自然病史对照组共 16 例未治疗 DIAD 患者，基线 CDR-SB 平均 6.9 分，突变类型与疾病严重程度与治疗组匹配，具备可比性。

安全和耐受性

▸ Etalanetug 在不同剂量范围内整体安全且耐受性良好，研究期间无死亡事件，无危及生命的不良事件发生。所有 8 例患者均报告至少 1 例AE，总发生率达到 100%，但多数为轻至中度。有3例受试者（37.5%）在接受3000mg 治疗时出现治疗相关AE，750mg、1500mg、4500mg 剂量组均无治疗相关AE。

▸ 有3例患者报告 5 例严重不良事件（SAE），涉及：脑静脉窦血栓形成、疑似妇科恶性肿瘤相关阴道出血；肺部感染、癫痫发作（判定与药物无关，继发于感染）；关节炎（判定与药物无关）。

▸ 8 例患者中仅 2 例完成 108 周治疗，脱落率 75%，主要原因包括：自主退出、知情同意撤销、疾病进展、不良事件（脑静脉窦血栓形成、血管炎、复发性慢性淋巴细胞白血病）。

免疫原性低

▸ 不同剂量组受试者治疗诱发的抗药抗体（ADA）阳性率均较低，7 例受试者中仅有 2 例（29%）呈低滴度阳性。本研究全程未在血清样本中检出中和抗体阳性结果。

药代动力学（PK）特征

▸ 血清暴露：750mg-4500mg 剂量范围内，血清药物峰浓度（Cmax）、曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，750mg 剂量几何平均 Cmax 为 41.7μg/mL，1500mg 升至 101μg/mL，个体间变异度为 47%-64%。

▸ 脑脊液暴露：CSF 药物浓度随剂量升高而增加，谷浓度时 CSF 与血清浓度比值约为 1%，提示药物可有效穿透血脑屏障到达中枢作用位点。

靶点结合（TE）证实

▸ 静脉给药后，CSF 中结合型 MTBR-tau299、MTBR-tau354 比例随剂量与浓度升高而显著增加，750mg 剂量下靶点结合率达 85%（MTBR-tau299）、78%（MTBR-tau354），明确证实药物靶点结合有效，且结合效应具有剂量依赖性。MTBR-tau299 和 MTBR-tau354 的半数最大效应（EC50）分别在 Etalanetug 脑脊液浓度为 159 ng/mL 和 194 ng/mL 时达到，对应750 mg 剂量。

CSF tau 生物标志物

Etalanetug 对病理性 tau 生物标志物的降低作用显著且持续，且仅在 DIAD 患者中起效，健康受试者无明显变化，证实作用具有疾病特异性：

▸ MTBR-tau243：etalanetug 治疗后，CSF MTBR-tau243 浓度随时间下降，在约1年时，750 mg 剂量组平均降低 51%，1500 mg 剂量组平均降低 69%，3000 mg 剂量组平均降低 72%。这与未治疗的匹配 DIAD 参与者中观察到的自然纵向变化轨迹形成对比，后者显示 CSF MTBR-tau243 每年仅降低 3.7%

▸ ptau217：在 750 mg 剂量下降低了 35%，并持续降低 ptau217 浓度，在 4500 mg 剂量下较基线平均降低 55%

▸ 其他磷酸化 tau亚型（ptau153、ptau199、ptau205、ptau208 和 ptau231）的浓度在 etalanetug 治疗后也降低了约 25%，nptau 在氨基酸 151–221 范围内的肽段上浓度均有所降低。

tau PET 显像结果

3 例患者完成基线、60 周、108 周 tau PET（[¹⁸F] MK-6240）检测，结果显示：

▸ 脑内 tau PET SUVr 信号整体稳定，随时间呈缓慢下降趋势，108 周时未观察到 tau 病理累积；

▸ 部分容积校正（PVC）分析显示，约 60% 的信号下降归因于脑萎缩，剩余 40% 为药物对 tau 病理的真实抑制效应；

▸ 与自然病史组患者症状发作后 tau PET 信号快速升高形成显著差异，证实药物可阻断 tau 病理播散。

临床疗效探索性结果

▸ 基线平均 CDR 评分 1.6 分，108 周时平均变化 0.7 分，2 例患者出现认知进展，1 例保持稳定；

▸ 基线平均 CDR-SB 评分 9.5 分，108 周时平均升高 4.7 分，所有患者均出现认知功能下降；

▸ 治疗组认知下降速率与自然病史对照组无显著差异，因样本量小、无同期安慰剂对照，无法确证临床疗效。

本研究首次在AD人群中证实Etalanetug的活性：靶向tau MTBR可同时降低高磷酸化tau（ptau217）和tau缠结病理标志物（MTBR-tau243）。药效具有疾病特异性（健康志愿者中无效应）尤为值得关注。tau PET信号在108周保持稳定，提示可能减缓tau病理蓄积，但受限于3例参与者及萎缩效应影响。安全性可接受。

主要局限：样本量小（n=8）、无安慰剂对照、高脱落率（队列A 5/7）、队列B仅入组1例、依赖自然病史对照而非随机对照。