News | 哈佛医学院三路并进破局阿尔茨海默病：锂缺乏、免疫串扰与血管损伤

AD发现已120年，至今无治愈手段。美国FDA近期批准的仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）可部分清除淀粉样斑块，Yankner教授评价其"针对疾病的因果因素而非仅缓解症状"。但这两种药物仅能减缓早期患者的认知衰退速率，不能阻止疾病进展，亦无法恢复已丧失的认知功能。三位研究者认为，下一步突破需同时审视蛋白质、基因、免疫和血管等AD生物学的每一面。

脑内锂耗竭：AD 发病的潜在触发因素

Yankner实验室发现，锂天然存在于脑组织中，在早期记忆力减退的老年人群中显著耗竭，且随AD进展进一步加重。耗竭分两个层面：早期脑摄取减少，后期残余锂被淀粉样斑块螯合而失活。在小鼠中复制该锂缺失后，动物出现了AD的典型病理和认知症状。研究团队据此发现了一类新型锂化合物，可抵抗淀粉样蛋白灭活，在小鼠模型中有效减轻病理并恢复记忆。目前正与麻省总医院和布莱根妇女医院合作，筹备锂乳清酸盐（lithium orotate）在早期记忆减退人群中的随机对照临床试验。

免疫细胞串扰：AD 神经炎症损伤的核心机制

Datta团队追踪一个AD风险基因，发现其介导小胶质细胞与外周T细胞之间的通讯。在AD小鼠模型中，tau蛋白激活小胶质细胞，后者招募T细胞入脑，两者协同引发炎症损伤。敲除小胶质细胞或T细胞中任一方的该风险基因，即可阻断两者互作并减轻症状。这一发现提示了一种新治疗策略：靶向血液中可及的T细胞，而非试图直接穿透血脑屏障。

脑血管早期损伤：AD 病理级联反应的前置关键

顾成华实验室聚焦血脑屏障和神经血管耦合——这两个系统在AD早期即出现功能障碍。血脑屏障渗漏使潜在神经毒性物质进入脑内，神经血管耦合受损则使脑无法按需精准调配血流。关键的是，这些血管变化远早于淀粉样斑块和tau缠结的积累。顾成华教授将其比喻为"先有鸡还是先有蛋"的问题：血管改变是AD病理的结果还是起因？团队正在绘制驱动这些最早期血管变化的分子信号。

研究者自身亦保持审慎。Datta教授强调："假装我们能治愈一个尚未充分理解的疾病是不现实的——不能胡乱尝试然后碰运气。我们需要理性方法，这需要时间和对生物学的深入理解。"顾成华教授则务实指出："知之甚少时，生物学方向就不会正确，疗法也不会奏效——但你也不必等到一切明了才行动。"

Datta教授认为，现有AD药物确实对部分患者有效，这是"关键的概念验证：AD是一种可干预的疾病，这已从根本上改变了讨论方向"。

三条路径均尚未在人体临床试验中得到验证。小鼠锂数据虽令人鼓舞，但需随机对照试验确认安全性与疗效；免疫串扰机制在小鼠中精巧成立，但是否能直接转化至人体免疫学尚不明确；血管假说目前主要为观察性证据，因果关系尚未确立。

三位研究者一致认为，AD可能并非单一疾病，而是多个相互作用系统随阶段演变的汇聚。顾成华教授说："我们就像在拼一幅拼图的不同角落，终有一天全貌会浮现。"Yankner教授更为直接："此刻正是从多个方向推动AD研究边界的时候。"