期刊精要 | 1 型糖尿病疾病修饰治疗 聚焦替利珠单抗研究

• 替利珠单抗（teplizumab）作为首个获批的 1 型糖尿病（T1D）疾病修饰疗法，将2期进展至临床3期诊断延迟约3年，且不引起持续免疫抑制，标志着从对症治疗到疾病修饰的范式转变。

• 本综述由Mathieu等发表于Diabetes Care"Perspectives in Care"专栏，旨在为临床医生提供替利珠单抗作用机制及疾病修饰治疗发展脉络的实用参考。

主要背景

• T1D的临床确诊及胰岛素依赖状态，源于免疫系统与胰岛之间复杂的相互作用失衡，进而引发胰岛 β 细胞被自身免疫进行性破坏。全球范围内，T1D的发病率正以惊人的速度持续攀升。而胰岛素替代、血糖监测及自动胰岛素输送系统仅能改善症状，无法阻止β细胞进行性丧失。从症状管理到疾病干预的转变亟需临床可及的知识框架。

• 自胰岛素问世百年之后，医学界长久以来期盼从对症治疗转向疾病修饰治疗的愿景，随着替利珠单抗获批用于延缓 3 期 T1D发病，终于得以实现。

• 替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合 T 淋巴细胞表面 CD3 分子的 ε 链；静脉输注该药，能将 2 期无症状高风险 T1D进展至 3 期临床确诊阶段的时间延缓近 3 年。

• 该药物获得监管机构批准后，T1D临床治疗迈入全新阶段，疾病修饰治疗有望成为全新标准治疗方案。目前全球已逐步开展胰岛自身抗体与血糖异常的人群筛查，助力在患者出现症状、需要胰岛素治疗之前，于疾病无症状阶段开展早期干预。

主要发现

T1D的病理生理学：一种 β 细胞参与的自身免疫性疾病

T1D 是一种多基因疾病，有近 80 个相关遗传区域，其中约 50% 的遗传力位于 HLA II 类区域。针对不同 β 细胞抗原（胰岛素、GAD65、IA-2、ZnT8）的自身抗体，是识别将进展为临床 T1D 个体的可靠生物标志物。结合自身抗体检测和口服葡萄糖耐量试验的代谢检测，可将 T1D 分为三个阶段：

• 1 期（自身免疫激活期）：存在两种或两种以上自身抗体，但血糖正常，无临床症状

• 2 期（血糖异常期）：存在两种或两种以上自身抗体，合并糖代谢异常

• 3 期（临床确诊期）：临床确诊 T1D，需依赖外源性胰岛素

从 T1D 早期无症状阶段（1 期和 2 期）进展到临床 3 期的速度，与自身抗体数量增加、亲和力升高、出现类型或顺序以及血清转化年龄较小相关。

T1D疾病修饰治疗的发展之路

• 多数临床试验在 3 期 T1D 确诊时或确诊后不久开展，因为这些患者出现代谢症状，而早期阶段患者需要通过自身抗体筛查才能识别。试验终点包括刺激 C 肽水平（β 细胞功能的替代指标）、糖化血红蛋白（HbA_1c）和其他血糖控制指标。

• 鉴于 T 细胞在发病机制中的核心作用，迄今为止大多数治疗试验都集中在靶向免疫细胞，目的是阻止导致 β 细胞几乎完全丧失的持续免疫反应。1980 年代，环孢素被证明可延缓 β 细胞破坏的进展，甚至导致临床缓解，这是人类中干扰 T 淋巴细胞可改变 T1D 病程的首个证据。但该治疗需要持续用药，效果只是暂时的，且伴有显著的肾毒性副作用。

• 多种全身免疫调节剂在新发 3 期 T1D 患者中进行了测试。例如，短疗程低剂量抗胸腺细胞球蛋白（ATG）在多项试验中显示可在年轻个体中重现性地保留 β 细胞功能质量；持续使用戈利木单抗（抗 TNFα 单抗）或口服 JAK 抑制剂巴瑞替尼，可减缓功能性 β 细胞质量的下降；乌司奴单抗（阻断 IL-12 和 IL-23 的 p40 亚基）治疗 1 年后，刺激 C 肽水平得到改善。

• 除了影响免疫细胞的药物外，影响 β 细胞的药物也在两项当代试验中得到应用。钙通道阻滞剂维拉帕米通过抑制 TXNIP（β 细胞凋亡的诱导剂），在试点研究和大型随机试验中均显示出 C 肽改善；抗 IL-21 抗体联合或不联合 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽，治疗 1 年后 C 肽和临床参数也得到改善。

• 然而，迄今为止，这些干预措施均未获得监管机构的批准。研发的主要障碍是全球监管机构不愿将刺激 C 肽作为 3 期开发的有效终点。尽管学术界已有大量数据表明 C 肽反映功能性 β 细胞质量，但监管机构仍要求使用受多种变量影响的血糖终点（如 HbA_1c）。在自动化胰岛素输注系统普及的今天，要在临床诊断后的头几年显示出血糖终点的显著差异，需要纳入超过 1000 名患者，这对大多数疾病修饰治疗研发来说是过高的要求。

替利珠单抗：首个获批的 T1D疾病修饰治疗药物

• 延缓或预防 3 期 T1D 的诊断，是一个具有明确临床获益的终点。迄今为止，只有人源化抗 CD3ε 单克隆抗体替利珠单抗实现了这一目标。替利珠单抗于 2022 年获得美国 FDA 批准，成为首个疾病修饰治疗药物，随后在全球多个国家获批（图1）。

• 替利珠单抗的多项关键研究：

▸ Teplizumab Study 1研究：首个临床试验，纳入新诊断 3 期 T1D 患者，结果显示治疗组 C 肽反应改善，HbA_1c 水平和胰岛素需求量降低至少 2 年。

▸ AbATE 研究：评估在确诊时和 1 年后给予两个疗程替利珠单抗的疗效，结果显示治疗组 2 年 C 肽水平显著更高，胰岛素需求量和 HbA_1c 水平更低。

▸ Delay 研究：在确诊后 4-12 个月且仍保留临床显著 β 细胞功能的患者中测试替利珠单抗，结果显示 C 肽得到保留，但对其他临床结局的影响较小。

▸ Protégé 3 期研究：评估三种给药方案在 8-35 岁新发 3 期 T1D 患者中的疗效，虽然未达到主要复合终点，但事后分析显示，接受完整 14 天全剂量疗程的患者在 12 个月和 24 个月时的 C 肽水平显著优于安慰剂组。亚组分析显示，年轻患者（8-11 岁）、美国招募的患者以及临床诊断后 6 周内接受治疗的患者获益更显著。

▸ PROTECT 3 期研究：纳入 8-18 岁新发 3 期 T1D 患者，主要终点为 78 周时刺激 C 肽水平更高。结果显示，药物治疗组的 C 肽水平显著改善，且整个研究期间达到 ADA 目标 HbA_1c 水平所需的胰岛素剂量更低。

▸ TN10 2 期研究：里程碑式研究，纳入 8-45 岁的 2 期 T1D 患者（T1D 患者的亲属，存在两种或两种以上自身抗体合并糖代谢异常）。结果显示，单次 14 天治疗将中位临床诊断时间延迟了近 3 年。5 年随访分析显示，44 名药物治疗患者中有 28 名在 5 年后才进展为临床 3 期 T1D，12 名患者在治疗 5 年后仍未进展。

• 替利珠单抗的安全性已在 700 多名 8-45 岁不同阶段 T1D 患者中进行了评估。治疗组和对照组的严重不良事件发生率分别为 12.4% 和 8.2%，其中 76.7% 被认为与药物治疗无关。

最常见的药物相关不良反应包括：

▸ 一过性淋巴细胞减少：最常见的机制相关副作用，平均淋巴细胞计数在治疗第 5 天达到谷值，第 6 周恢复至基线水平，无需治疗。

▸ 低级别细胞因子释放综合征：包括皮疹、头痛、恶心、呕吐和寒战，可使用布洛芬、抗组胺药和对乙酰氨基酚对症治疗。

▸ 低热：多为低级别，可使用布洛芬和 / 或对乙酰氨基酚治疗。

▸ 皮疹：多见于躯干、手和四肢，常出现在输注第一周结束时，可使用抗组胺药治疗。

▸ 一过性肝功能检查升高：可能由细胞因子释放引起，通常不常见且程度较轻，无需治疗。

随访早期可能出现的不良反应包括皮疹、EB 病毒和巨细胞病毒的一过性再激活，后者多为仅病毒血症或症状性病毒综合征，可自发清除，无需抗病毒治疗。感染率在替利珠单抗治疗组和对照组之间相似，即使在新冠疫情期间使用也未增加感染风险。

• 使用注意事项：治疗前需规划疫苗接种时间，治疗后 6 周内避免接种灭活疫苗，治疗期间及治疗后 1 年内不建议接种活疫苗。

• 替利珠单抗的局限性包括：需连续 14 天每日静脉输注（第 1 天 65μg/m²，第 2 天 125μg/m²，第 3 天 250μg/m²，第 4 天 500μg/m²，第 5-14 天 1030μg/m²）；<8 岁儿童和> 45 岁成人的疗效与安全性仍需进一步验证。

临床意义

• 对 T1D 病理生理学认识的不断深入，以及能够在疾病早期无症状阶段识别患者的生物标志物的出现，为通过疾病修饰治疗延缓临床 T1D 进展开辟了道路。在 2 期或 3 期 T1D 患者中进行的临床试验表明，替利珠单抗能够减轻疾病进展，且不会导致长期免疫抑制，因此成为首个获批用于延缓临床 T1D 发展的药物。

• 然而，仍有许多重要问题有待解答：药物在不同年龄段的疗效是否相似；基线差异（如 HLA 单倍型、自身抗体、肠道菌群、既往病毒暴露）是否影响治疗反应；一个疗程与两个疗程的直接比较尚未进行，重复给药的必要性以及联合治疗的潜力仍未探索。利用生物标志物预测或追踪药物疗效，或识别最有可能产生反应的个体的共同人口学特征，可能实现精准医疗。

• 替利珠单抗作为首个获批用于延缓任何自身免疫性疾病的药物，其经验可能为通过在临床疾病完全发作前治疗潜在机制来预防其他自身免疫性疾病打开大门。