期刊精要 | JAMA：依洛尤单抗用于无已知动脉粥样硬化高风险糖尿病患者 显著降低首次主要心血管事件

研究背景

• 既往强效降脂与PCSK9抑制剂治疗的关键研究（FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES）均集中于二级预防人群，相关指南也仅将强效降脂推荐用于已有心血管事件的患者。对于无明确动脉粥样硬化的高风险糖尿病患者，当前指南以中等强度他汀类药物为基础，治疗强化不足，且缺乏 PCSK9 抑制剂用于首次心血管事件预防的证据。

• 对于一级预防人群（如无已知动脉粥样硬化性心血管疾病的糖尿病患者），当前AHA/ACC指南仅推荐中等强度他汀类药物（Ⅰ类推荐），高强度他汀类药物为Ⅱa类推荐，而加用依折麦布仅为Ⅱb类推荐。这导致该人群的治疗强化并不常见，通常仅在患者发生心血管事件后才升级治疗。PCSK9抑制剂能否在此类患者中预防首次主要心血管事件，此前缺乏严格验证。

主要方法

• 本研究为VESALIUS-CV试验的预设亚组分析，VESALIUS-CV试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，在33个国家774个中心开展，共纳入12,257例患者，既往无心肌梗死（MI）或卒中病史，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥90 mg/dL且有符合条件的动脉粥样硬化或高危糖尿病（病程≥10年、每日使用胰岛素或有微血管病变）。

• 入组标准：

▸ P（人群）：本研究纳入3,655例患者，无已知显著动脉粥样硬化（不包括：既往动脉血运重建、动脉狭窄 ≥ 50% 或冠状动脉钙化评分 ≥ 100 Agatston 单位）且均有糖尿病。中位年龄65岁，57%为女性，92%为白人；中位基线LDL-C 132 mg/dL；84%使用他汀类药物（64%为高强度他汀类药物）。中位随访时间为4.8年。

▸（干预）：依洛尤单抗组（n=1,849），皮下注射140 mg依洛尤单抗，每2周1次，联合他汀类药物治疗。

▸ C（对照）：安慰剂组（n=1,806），皮下注射安慰剂，每2周1次，联合他汀类药物治疗。

▸ O（结局）：双主要终点：(1) 三项主要不良心血管事件（3-P MACE，包括冠心病[CHD]死亡、MI或缺血性卒中）；(2) 四项MACE（4-P MACE，包括3-P MACE+缺血驱动的动脉血运重建[IDR]）。

主要发现

双主要终点显著获益：

• 3-P MACE风险降低31%：依洛尤单抗组发生83例（5年K-M估计5.0%）vs 安慰剂组发生117例（7.1%）；HR 0.69 [95% CI 0.52–0.91]；P=0.009；组间风险差为2.1% [95% CI 0.4%–3.8%]。

• 4-P MACE降低31%： 依洛尤单抗组发生127例（5年K-M估计7.6%）vs 安慰剂组发生178例（10.5%）；HR 0.69 [95% CI 0.55–0.86]；P=0.001；组间风险差为2.9% [95% CI 0.9%–4.9%]。

强效降脂：

• 治疗48周后，依洛尤单抗组的LDL-C最小二乘均值降幅为51%（95% CI 57%–45%），LDL‑C 中位达标值为 52 mg/dL（IQR：31–75）；安慰剂组则为 111 mg/dL（IQR：90–149）。两组间 LDL‑C 水平相差59 mg/dL。

• 治疗96周后，依洛尤单抗组与安慰剂组的LDL-C 中位达标值分别为44 mg/dL和105 mg/dL（IQR：79–137）。

• 依洛尤单抗治疗还可降低其他致动脉粥样硬化脂蛋白及血脂指标水平，其中非高密度脂蛋白胆固醇（non‑HDL‑C）最小二乘均值降低 43%，载脂蛋白 B（Apo B）降低 40%

次要终点全面改善：

• MI、缺血性卒中或IDR风险降低34%：HR 0.66 （95% CI 0.52–0.85）；P=0.001

• 冠心病死亡、MI或IDR风险降低31%：HR 0.69 （95% CI 0.54–0.89）；P=0.004

• CV死亡、MI或缺血性卒中风险降低32%：HR 0.68 （95% CI 0.52–0.88）；P=0.004

• 全因死亡风险降低24%：HR 0.76 （95% CI 0.61–0.95）；P=0.02

• 心血管死亡风险降低32%：HR 0.68 （95% CI 0.46–0.99）；P=0.046

持续获益：

• 无动脉粥样硬化人群治疗1年后获益更为显著，3-P MACE 降幅为41%（HR 0.59 [95% CI 0.43–0.81]），4-P MACE降幅为39%（HR 0.61 [95% CI 0.48–0.79]）。

安全性无差异：

• 严重不良事件两组无差异：24.5% vs 25.7%；P=0.41。

• 因不良事件停药率两组无差异：4.1% vs 4.3%；P=0.75。

• 药物相关不良事件两组无差异：1.7% vs 1.2%；P=0.20。

临床意义

本研究证实强化降脂治疗的临床获益超越了已有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群范畴，在无既往缺血事件或已知动脉粥样硬化的高风险一级预防糖尿病患者中同样具有实质性获益。关键启示如下：

1. 更早强化降脂有据可依：MACE风险降低31%支持对高风险糖尿病患者在疾病更早期阶段即添加PCSK9抑制剂，而非等待首次心血管事件发生后才升级治疗。

2. 推动 LDL‑C 目标下移： 本研究将 LDL‑C 降至 44 mg/dL（接近极高危二级预防目标[40–55 mg/dL]）带来显著获益，支持对高风险人群设定统一更低的LDL-C目标值，无论其处于动脉粥样硬化病程的何种阶段。

3. 无动脉粥样硬化者获益延迟符合生物学预期：研究显示受试者1年后获益更明显，对患者的治疗预期和依从性管理有重要参考价值。

局限性： 本研究为预设亚组分析，人群以白人为主且仅限高风险糖尿病，未行系统性动脉影像学筛查，部分患者可能存在未检出动脉粥样硬化；心血管死亡与全因死亡获益按层级检验视为探索性研究。