德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌

目前，对于 HER2 阳性的晚期或转移性乳腺癌，一线标准治疗方案为紫杉类化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP 方案），该方案基于 CLEOPATRA 研究确立，并在临床实践中沿用多年。然而，尽管 THP 显著延长了患者生存期，仍有相当比例患者在疾病进展后无法顺利进入后续治疗阶段，因此探索更高效、持久的一线治疗策略具有重要临床价值。

抗体药物偶联物（ADC）作为近年来肿瘤治疗的重要进展，将靶向抗体的选择性与细胞毒药物的高效杀伤力相结合，为 HER2 阳性乳腺癌治疗提供了新的方向。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一种以曲妥珠单抗为载体、连接拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC，在既往接受过 HER2 靶向治疗的转移性乳腺癌患者中显示出显著疗效，并已成为二线治疗的标准选择。然而，T-DXd 是否可以在初治转移性 HER2 阳性乳腺癌中优于传统 THP 方案，尚缺乏来自大型 III 期随机对照试验的直接证据。DESTINY-Breast09 研究正是在这一背景下设计并开展，其目的在于评估 T-DXd 联合帕妥珠单抗作为一线治疗在疗效和安全性方面是否优于 THP。

DESTINY-Breast09 是一项国际多中心、随机、III 期临床试验，纳入经中心实验室确认的 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌患者。所有入组患者在转移阶段均未接受过化疗或 HER2 靶向治疗，但允许既往接受新辅助或辅助治疗，前提是无病生存期超过 6 个月。患者按 1:1:1 的比例随机分为三组，分别接受 T-DXd 联合帕妥珠单抗、T-DXd 联合安慰剂以及 THP 治疗。本次发表的结果为预设中期分析，仅报告 T-DXd 联合帕妥珠单抗与 THP 之间的比较，T-DXd 单药组的数据仍保持盲态，待最终分析时公布。研究的主要终点为由独立盲法中心评估的无进展生存期，次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间以及安全性。

在 2021 年至 2023 年期间，共有 1703 例患者接受筛选，最终 1157 例患者随机入组。本次分析中，T-DXd 联合帕妥珠单抗组和 THP 组分别纳入 383 例和 387 例患者。两组在基线特征方面总体平衡，包括年龄、激素受体状态、是否为新诊断转移性疾病、是否存在内脏转移以及 PIK3CA 突变状态等。中位随访时间为 29.2 个月。

中期分析结果显示，T-DXd 联合帕妥珠单抗在无进展生存期方面显著优于 THP。经独立盲法中心评估，T-DXd 联合帕妥珠单抗组的中位无进展生存期为 40.7 个月，而 THP 组为 26.9 个月，疾病进展或死亡风险降低 44%，差异具有高度统计学显著性。在 24 个月时，T-DXd 联合帕妥珠单抗组仍有约 70% 的患者未发生疾病进展，而 THP 组仅为约 52%。研究者评估的无进展生存期结果与盲法中心评估结果一致，进一步增强了结论的可靠性。

亚组分析显示，无论患者的激素受体状态、是否存在 PIK3CA 突变、是否为新诊断转移性疾病、是否存在基线脑转移，抑或不同年龄、地区和体能状态，T-DXd 联合帕妥珠单抗均显示出一致的无进展生存获益，未观察到明显的疗效异质性。这提示该方案可能适用于广泛的 HER2 阳性转移性乳腺癌人群。

在肿瘤缓解方面，T-DXd 联合帕妥珠单抗同样优于 THP。客观缓解率分别为 85.1% 和 78.6%，完全缓解率在 T-DXd 联合帕妥珠单抗组中几乎为 THP 组的两倍。此外，缓解的持久性亦显著改善，T-DXd 联合帕妥珠单抗组的中位缓解持续时间超过 39 个月，而 THP 组约为 26 个月，显示出更为深度且持久的抗肿瘤效果。

在安全性方面，两组 ≥3 级不良事件的发生率相近，均在 60% 左右，整体安全性特征符合既往对各药物的认知。T-DXd 联合帕妥珠单抗组中较常见的严重不良事件包括中性粒细胞减少、低钾血症和贫血，而 THP 组则以中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻为主。值得特别关注的是，T-DXd 联合帕妥珠单抗组中约 12% 的患者发生了药物相关的间质性肺病或肺炎，绝大多数为 1–2 级，但仍有 2 例发生 5 级事件并导致死亡。这一结果再次强调，在使用 T-DXd 相关方案时，需要加强肺部毒性的监测、早期识别和规范管理。

综合来看，DESTINY-Breast09 的中期分析结果首次在 III 期随机对照研究中证实，T-DXd 联合帕妥珠单抗作为一线治疗可显著优于传统 THP 方案，在 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌中带来更长的无进展生存期、更高且更持久的肿瘤缓解率，同时整体安全性可接受。考虑到现实世界中部分患者无法顺利接受后续治疗，将疗效更强的药物前移至一线具有重要临床意义。尽管仍需等待最终分析及总生存期数据，并进一步明确其在脑转移等特殊人群中的作用，但目前证据已显示，T-DXd 联合帕妥珠单抗有望成为 HER2 阳性转移性乳腺癌新的重要一线治疗选择，并可能在未来重塑该领域的治疗策略。