罕见突变患者耐药后接受ADC治疗的疗效及安全性

研究封面

15~50%的非小细胞肺癌患者携带EGFR基因突变，30%的患者携带KRAS突变，3~7%的患者携带ALK融合突变，其他非经其他驱动基因突变，包括ROS1融合，BRAF突变、NTRK融合突变、MET突变，RET突变及HER-2突变等，约占非小细胞肺癌突变谱的15~20%。对于携带驱动基因突变的患者，相应靶向治疗药物是首先考虑的治疗选择，一旦耐药后患者后续治疗选择十分有限，且部分驱动基因突变，如KRAS G12C   突变，一线缺乏有效的靶向治疗选择。抗体偶联药物(ADC)已经为EGFR和HER2突变非小细胞肺癌患者带来新的选择。继往临床研究发现，Dato-DXd和Patritumab deruxtecan在携带少见突变的且靶向药物耐药的肺癌患者中展示了相应的抗肿瘤活性，对BL-B01D1是一款新型抗体偶联药物，可以偶联EGFR和核HER3两个靶点，并通过可裂解连接子，连接细胞毒类药物ED-04，DAR值为8，其后续推荐给药剂量为2.5mg /kg，第1/8天给药，每三周给药一次。本研究旨在探索BL-B01D1在携带少见驱动基因突变且标准治疗耐药的非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

BL-B01D1-101研究是首次人体给药、开放标签、多中心、剂量爬坡及拓展的1a/1b期临床研究。本研究报道了携带除EGFR经典突变外，其他患者的疗效及安全性。研究纳入年龄大于等于18周岁，驱动基因突变包括EGFR第20外显子插入突变，EGFR其他非经典突变，HER-2突变，KRAS突变，BRAF突变，MET第14外显子跳跃突变，ALK、RET、NTRK融合突变，PS评分0~1分，患者接受标准治疗后耐药，仅允许接受一种化疗药物的患者入组，符合入组标准的患者接受标准剂量的研究药物治疗。主要研究终点为安全性，次要研究终点包括ORR、DCR、PFS及OS等。

从2023年8月25日至2025年3月28日，共计83例患者入组。数据分析时，39例患者仍然接受研究药物治疗。53%的患者终止治疗，最常见的原因包括疾病进展42.2%，不良反应3.6%，撤销知情4.8%及其他原因2.4%。全组患者中位年龄57周岁，非鳞癌患者占比95.8%，基线有脑转移患者占比8.4%，既往分别有67.5%，18.1%和14.5%的患者接受过一线、两线及三线以上治疗，74.7%的患者接受过铂类药物为基础的治疗，50.6%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗，51.8%的患者接受过靶向治疗，EGFR突变占比16.9%，HER-2占比22.9%，KRAS突变占比31.3%，融合突变占比为28.9%。

安全性：共计83例患者纳入安全性分析，所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应，其中，3度以上治疗相关不良反应发生率为79.5%，因治疗相关不良反应而导致剂量降低比例为55.4%，治疗延迟比例为53.0%，最常见的导致剂量降低的治疗相关不良反应包括：血小板计数下降28.9%，中性粒细胞计数下降24.1%，淋巴细胞计数下降15.7%。2例患者因不良反应而导致永久性终止治疗。

BL-B01D1后线治疗携带罕见突变的晚期NSCLC患者具有良好的抗肿瘤活性及可管理的安全性。尤其在HER2突变和EGFR突变的患者中效果更佳。