TAP Voice丨透明细胞肾细胞癌丨5月

关键信息

■ 一线三联疗法可能扩大晚期ccRCC的临床获益。Ib/II期KEYMAKER-U03子研究03A（NCT04626479）在此背景下研究了基于帕博利珠单抗的新型治疗方案。

■ 该研究纳入晚期ccRCC初治患者，按2:1随机分配至帕博利珠单抗+quavonlimab+仑伐替尼（A组）、帕博利珠单抗+favezelimab+仑伐替尼（B组）、帕博利珠单抗+仑伐替尼+贝组替凡（C组）、帕博利珠单抗+vibostolimab+贝组替凡（D组），或一项同步参照治疗（帕博利珠单抗+仑伐替尼，对照组）。主要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

■ 393例受试者接受随机治疗。各队列中位随访时间在16-39个月之间。A、B、C、D和对照组的ORR分别为71.3%、62.7%、77.5%、42.5%和80.6%；中位PFS分别为18.0个月、26.0个月、31.8个月、15.2个月和26.3个月；分别有73.3%（66/90）、86.9%（53/61）、70.0% (63/90)、68.9%（62/90）和71.0%（44/62）的患者发生≥级治疗相关不良事件（TRAEs）。

■ 观察到的帕博利珠单抗+仑伐替尼的疗效和安全性证实了该组合既往的观察结果。A组和C组的ORR与对照组相似，而其他试验组并非如此。帕博利珠单抗+仑伐替尼+贝组替凡和帕博利珠单抗+quavonlimab+仑伐替尼，与帕博利珠单抗+仑伐替尼的进一步比较正在III期LITESPARK-012研究中进行。

关键信息

■ 转移性ccRCC的一线治疗将PD-1免疫检查点抑制剂（ICI）与CTLA-4 ICI或抗血管生成靶向治疗（TT）联合使用。疾病进展后，常见选择包括卡博替尼或仑伐替尼联合依维莫司，尽管这些方案从未进行过直接比较。该研究假设，在PD-1 ICI治疗进展后，与卡博替尼相比，仑伐替尼联合依维莫司可改善PFS。

■ 该研究是一项多中心、随机Ⅱ期试验，纳入既往接受过1-2线治疗（包括PD-1 ICI）的ccRCC患者，随机分配接受仑伐替尼（18 mg/天）+依维莫司（5 mg/天），或卡博替尼（60 mg/天）治疗。

■ 共86例患者接受随机治疗（仑伐替尼+依维莫司组：n=40；卡博替尼组：n=46）。中位随访20个月，共观察到60例PFS事件。仑伐替尼+依维莫司组和卡博替尼组的中位PFS分别为15.7个月和10.2个月（HR 0.51）；ORR分别为52.6% 与38.6%。因毒性导致的停药率在仑伐替尼+依维莫司组为20%，在卡博替尼组为10.9%。

■ 该研究显示，仑伐替尼+依维莫司显著延长了 PD-1 ICI治疗后进展ccRCC患者的PFS。作为首项针对ICI治疗后当代二线及后续治疗方案的头对头比较研究，这些结果对治疗顺序的制定具有重要意义，并为肿瘤学临床实践提供信息。

关键信息

■ 尽管ICI已彻底改变了肿瘤学，但许多癌症对该疗法无应答，或会产生涉及转化生长因子-β1（TGFβ1）的耐药性。DRAGON研究（NCT04291079）是一项多中心、开放标签的I期试验，评估了Linavonkibart（一种首创的全人源选择性抗潜伏TGFβ1抗体）联合PD-1抑制剂的安全性、药代动力学、药效学和预测性生物标志物。

■ DRAGON研究分为三个治疗部分：A1组（Linavonkibart单药剂量递增队列）、A2组（Linavonkibart+帕博利珠单抗剂量递增队列）和B组（联合治疗的剂量扩展队列）。主要终点是Linavonkibart单药及与帕博利珠单抗联合治疗的安全性和耐受性。次要终点包括各治疗方案下Linavonkibart的药代动力学特征、Linavonkibart抗体的产生（A组和B组），以及B组治疗后的抗肿瘤活性。

■ 该研究达到了所有主要和次要研究目标。总体而言，Linavonkibart单药及联合方案的安全性特征可控，皮肤反应是唯一发现的额外风险。未观察到细胞因子释放综合征或输注中断。在A组（n = 34）中，未发生剂量限制性毒性或4-5级TRAEs。单药剂量为≤3,000 mg（Q3W）或2,000 mg（Q2W）。在B组（n = 78）中，既往接受PD-1抑制剂治疗后进展的患者接受了Linavonkibart（1,500 mg Q3W/1,000 mg Q2W）联合帕博利珠单抗（200 mg Q3W）治疗。

■ 该联合疗法在PD-1抑制剂耐药的ccRCC、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌患者中，分别显示出20.0%、18.2%、9.1%和9.1%的确认ORR。生物标志物数据提供了机制证据和一种潜在的ccRCC患者选择策略。