晚期肺癌患者免疫治疗2年后，所有患者均需要停药吗？

研究封面

针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等显著改善了晚期非小细胞肺癌患者的OS，单药(PD-L1≥50%)或联合化疗(全人群)是晚期驱动基因突变阴性非小细胞肺癌患者的一线标准治疗选择，显著提高了这部分患者的5年OS率。长期随访显示，患者2年到4年的OS率为14-30%，在初治和经治患者中，帕博利珠单抗的5年OS率分别为23.2%和15.5%，生存曲线在24个月左右开始趋于平缓，意味着疾病得以持续缓解，但患者免疫用药的最佳持续时间并不清楚，目前一线的治疗持续时间为两年，但这一治疗持续时间并非基于严谨的循证医学证据，而免疫相关不良反应也有可能迟发出现。在KeyNote-010研究中，完成2年帕博利珠单抗治疗的患者预后良好，且部分复发的患者免疫再挑战仍然有效。而CheckMate-153研究发现，持续使用纳武利尤单抗相较于固定1年的治疗周期，患者有持续PFS获益。本研究旨在探索对于晚期非小细胞肺癌患者，给予2年免疫检查点抑制剂治疗是否足以控制疾病。

这是一项多中心、观察性临床研究，纳入晚期非小细胞肺癌患者，患者接受针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂单药治疗，治疗周期至少为24个月。研究共在12家意大利中心进行。本研究启动时，化疗联合免疫刚刚成为标准治疗，患者数量及随访时间均有限，因此将这部分患者排除。24个月时，患者疗效评估为完全缓解、部分缓解或稳定，基于临床实践分为两组：24个月后继续接受治疗或终止治疗。研究基于治疗线数、基线PD-L1表达水平进行分层。主要研究终点为2组的PFS、OS以及24个月以后的疾病进展率。次要研究终点包括评估患者客观响应、免疫相关不良反应，免疫在挑战后的结局以及临床结局与患者基线特点，包括PD-L1表达水平、治疗线数、组织病理类型、体重等相关性。入组患者年龄≥18周岁，组织病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

从2022年1月至2025年11月，共计182例患者接受筛查，173例患者入组分析。继续治疗组和终止治疗组的性别、年龄、吸烟状态、组织病理类型等特点均衡可比，PD-L1≥50%的患者占比，分别为52.4%和82.1%，P=0.003；两组诱导治疗阶段接受帕博利珠单抗治疗的患者占比分别为54.5%和82.1%，P=0.006。数据分析时33.5%的患者出现疾病进展，继续治疗组和终止治疗组的比例分别为31.7%和42.9%。全组患者中位随访时间55.4个月，两组中位OS均未达到，差异无统计学意义，HR=1.22，P=0.66，中位PFS分别为35.6个月和未达到，HR=2.16，P=0.035。亚组分析显示，停药后，PD-L1≤50%、脑转移、基线PS评≥1分，KRAS突变的患者具有更高的疾病性的风险。再挑战治疗后，62.5%的患者存在客观响应，迟发性3度及以上免疫相关不良反应发生率为3.5%。

对于持久响应的晚期肺癌患者，免疫治疗24个月之后终止治疗是安全的治疗策略，并未对总生存产生影响，但部分亚组的患者可能从继续治疗中获益，该研究需要前瞻性临床试验验证。