携Ⅲ期肿瘤临床试验中总生存期的差异性删失

在肿瘤学临床试验中，时间结局（time-to-event，TTE）终点，尤其是总生存期（overall survival，OS），是评估治疗疗效的核心指标。然而，TTE 分析可能受到差异性删失（differential censoring，DC）的影响，即不同治疗组之间删失比例不平衡。差异性删失可能提示治疗组之间存在内在问题，从而导致对生存结局的解读产生系统性偏倚。

对于替代终点而言，删失的来源可能包括受试者是否充分遵循治疗方案、是否发生交叉治疗或接受额外治疗，以及毒性评估等因素。此前的研究显示，在替代终点中，删失在对照组中过度集中（DCC，differential censoring overrepresented in the control arm）与对照组治疗不足相关，并且与 OS 获益相关联，提示差异性删失可能引入系统性偏倚。

与替代终点不同，OS 通常被认为不易受到差异性删失的影响，理论上应当是稳健的。与临床症状或疾病进展相比，死亡这一结局具有客观、明确的定义，即使患者停止研究方案治疗，医疗团队也应持续、系统地记录死亡信息。因此，OS 分析中的删失更可能源于行政管理因素或完全失访。然而，OS 差异性删失的存在情况及其发生频率，迄今尚缺乏系统性的刻画。理解 OS 差异性删失的形成机制，有助于制定以患者为中心的试验设计策略，以最大限度地提高随访完整性。本研究旨在评估 OS 差异性删失的发生率及其与 OS 结局之间的关联。

本横断面分析检索了 ClinicalTrials.gov 和 PubMed.gov，截至 2020 年 2 月，纳入所有双臂、优效性设计的Ⅲ期肿瘤学临床试验，这些试验需以 TTE 为主要终点、已有完整结果并发表对应论文。对于主要终点为替代终点（如无进展生存期）的研究，则从最新可重建的 Kaplan-Meier 曲线中提取 OS 作为次要终点的结果。试验组 OS 获益被定义为文献报道中双侧 Cox 比例风险模型的风险比（HR）显著小于 1。

患者退出数据定义为患者主动终止研究或撤回知情同意，并通过 ClinicalTrials.gov 的患者流程数据及对应论文中的 CONSORT 流程图中是否明确使用“withdrawal”一词进行收集。全球健康相关生活质量（HRQoL）数据来自对应论文，优先采用 EORTC QLQ-C30、FACT 或 EuroQol-5D 等量表。若试验仅报告 HRQoL 分项而未提供总体功能评分，则视为未报告全球 HRQoL 数据。当全球 HRQoL 恶化时间的 HR 或随时间变化的平均 HRQoL 得分在统计学和临床意义上均达到研究预设标准时，即认为试验组间存在 HRQoL 差异。

所有患者层面数据及 Kaplan-Meier 曲线均采用既往方法进行人工重建。通过构建反向 Kaplan-Meier 曲线，并计算相应的 HR 或限制平均生存时间，判定差异性删失是对照组过度集中（DCC）还是试验组过度集中（DCE）。采用 Fisher 精确检验或 Mann-Whitney U 检验比较 OS 结局与试验特征。

研究还利用 DAGitty 构建有向无环图，以展示试验特征与 OS 或 DCC 之间可能存在的因果关系，并据此识别混杂因素。每个变量依次作为主要暴露因素，其余变量被划分为混杂因素或非混杂祖先变量。随后进行多变量 logistic 回归分析，在调整混杂因素后评估各解释变量与结局之间的关联。所有统计分析均使用 R 4.1.0 完成。

最终共纳入 322 项Ⅲ期试验，涵盖 269,235 名患者。其中 34.8% 的试验显示试验组具有显著 OS 获益。共有 34 项（10.6%）试验存在 DCC，19 项（6.0%）存在 DCE。与无差异性删失或 DCE 的试验相比，存在 DCC 的试验中 OS 获益比例显著更高（55.9% vs 32.5% 和 30.0%）。在调整患者入组情况、双盲设计、毒性及 HRQoL 等潜在混杂因素后，这一关联仍然存在（调整后 OR 2.26）。此外，试验组 HRQoL 改善本身也与 OS 获益显著相关。

进一步比较试验特征发现，存在 DCC 的试验患者退出率更高，中位退出比例为 8.0%，而无 DCC 试验为 3.8%。DCC 试验采用双盲设计的比例显著更低。此外，DCC 试验更常报告试验组 HRQoL 改善，即使在仅分析报告 HRQoL 的试验中，这一趋势仍然存在。

此前研究显示，替代终点中的 DCC 与 OS 获益相关。本研究进一步分析发现，替代终点 DCC 与 OS 终点 DCC 之间一致性有限，仅有极少数试验在两类终点中同时存在 DCC。这提示两者可能通过不同机制影响 OS。

这是首个系统刻画Ⅲ期肿瘤临床试验中 OS 差异性删失发生率及其影响的研究。尽管 OS 是一个客观、可验证的终点，理论上不应出现差异性删失，但本研究显示约六分之一的试验中仍存在 OS 差异性删失。OS 中的 DCC 与 OS 获益、患者退出、非盲法设计以及试验组较优的生活质量密切相关。

这些结果提示，患者对治疗分组的知情可能影响其对疗效或毒性的主观判断，从而增加退出或失访风险。HRQoL 与 DCC 及 OS 获益之间的关联，既可能反映真实治疗效应，也可能反映心理因素或评估偏倚。研究同时指出，HRQoL 数据的选择性报告或中断，也可能进一步放大这种偏倚，提示在分析中需要采用稳健随访、敏感性分析或 estimand 框架（编译者注：Estimand 框架要求在分析 OS 前，明确患者退出、治疗中断和交叉治疗等事件在效应估计中的处理立场，从而避免由非随机删失带来的系统性偏倚）加以缓解。

本研究存在一定局限性，包括基于重建数据无法复现分层分析，以及差异性删失识别方法的局限。此外，不同试验间 HRQoL 工具不统一，部分研究缺失相关数据。

总之，本研究是迄今为止对Ⅲ期肿瘤临床试验中 OS 差异性删失最为全面的评估。OS 中的对照组删失过度集中可能是解读 OS 获益的重要偏倚来源。为减少该类偏倚，作者建议研究者即使在患者退出试验后，也应尽可能通过官方死亡登记系统获取生存数据，并在发现 OS 差异性删失时，全面审视患者保留策略、期望管理及公共死亡数据的使用，以确保 OS 结论的有效性。