卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗用于既往未经治疗的晚期肾细胞癌：Ⅲ期 COSMIC-313 研究的最终结果及生物标志物分析

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）单独使用或联合使用，已成为晚期透明细胞型肾细胞癌患者的一线标准治疗。在Ⅲ期 CheckMate-214 研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）定义的中危或高危晚期肾细胞癌患者中，相比舒尼替尼显示出更优的临床疗效，因此该联合方案最终被批准用于该治疗场景。卡博替尼是一种口服多靶点TKI，可抑制多种参与肿瘤发生和免疫调控的激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、MET以及TAM家族激酶（TYRO3、AXL和MER）。既往临床前和临床研究提示，通过抑制免疫细胞表达的相关激酶，卡博替尼能够促进形成更有利于免疫反应的肿瘤微环境，因此卡博替尼与免疫检查点抑制剂的联合方案可能增强抗肿瘤反应。在随机Ⅲ期 CheckMate 9ER 研究中，卡博替尼联合纳武利尤单抗在疗效和生存结局方面均优于舒尼替尼，因此该联合方案已被批准用于晚期肾细胞癌的一线治疗。

Ⅲ期 COSMIC-313 研究评估了卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗在既往未经治疗、IMDC评估为中危或高危的晚期肾细胞癌患者中的疗效。在初始分析中，中位随访14.9个月时，与安慰剂联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗相比，卡博替尼三联方案显著延长无进展生存期（PFS）。本研究报告在额外约30个月随访后的最终疗效和安全性结果，并同时报告探索性生物标志物分析结果。

COSMIC-313是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究。既往未接受治疗的晚期或转移性透明细胞型肾细胞癌成人患者按照IMDC风险（中危或高危）以及地理区域进行分层，然后以1:1比例随机接受卡博替尼40 mg每日口服或安慰剂，同时联合静脉给药纳武利尤单抗3 mg/kg和伊匹木单抗1 mg/kg，每3周一次，共4个周期。随后进入维持治疗阶段，继续使用卡博替尼或安慰剂联合纳武利尤单抗480 mg每4周一次，最长治疗2年。治疗持续至研究者评估认为患者不再获益或出现无法耐受毒性。停用某一种药物并不要求停用所有药物，研究过程中不允许治疗交叉。

主要终点为前550例患者的无进展生存期，由盲态独立影像评估委员会依据RECIST 1.1标准评估。次要终点为意向治疗人群中的总生存期。其他终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。安全性按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行评估。

统计学方面，主要PFS分析在550例随机患者中达到249例事件时进行，研究设计具有90%的统计效能以拒绝两组之间无差异的原假设。总生存期分析需要在840例随机患者中达到433例事件。两组之间的比较采用分层log-rank检验，Kaplan–Meier方法用于估计生存曲线，Cox比例风险模型用于估计风险比及其95%置信区间。

在生物标志物研究中，研究者收集了归档或新鲜肿瘤组织进行RNA测序分析。RNA提取后在Illumina HiSeq 2500平台进行测序，生成100 bp双端读段，并通过GTEx v10分析流程进行处理，包括STAR比对至GRCh38参考基因组以及RSEM进行转录本定量。随后利用随机森林机器学习算法对COSMIC-313数据集中肿瘤的分子亚型进行预测，该模型基于IMmotion151研究中RNA测序数据训练得到。进一步使用CIBERSORT方法估计RNA测序样本中不同免疫细胞类型的相对比例，并建立随机森林生存模型以评估不同免疫细胞亚群与临床结局之间的关联。

研究共在25个国家152个中心入组855例患者，其中428例分配至卡博替尼三联方案组，427例分配至双免疫治疗组。安全性分析纳入426例和423例实际接受治疗的患者。两组基线特征总体均衡，其中约75%的患者为IMDC中危，25%为高危。截止2024年5月9日数据截点时，中位随访时间为45.0个月。

在疗效方面，卡博替尼三联方案持续显示出PFS优势。三联方案组的中位PFS为16.6个月，而双免疫组为11.2个月，风险比0.82。12、18和24个月的PFS率在三联方案组分别为57%、48%和44%，而双免疫组分别为48%、41%和37%。在IMDC中危患者中，三联方案的PFS优势更加明显，中位PFS为22.1个月，而双免疫组为11.3个月。对于IMDC高危患者，两组之间的PFS差异并不明显。

总体生存方面，两组并未观察到显著差异。三联方案组中位OS为41.9个月，而双免疫组为42.0个月，风险比为1.02。24个月和36个月的OS率在两组中均约为67%和54%。在大多数预设亚组中OS结果一致，但在无内脏转移患者中，三联方案的OS呈现数值上的优势。

客观缓解率方面，三联方案组为46%，高于双免疫组的37%。两组达到缓解的中位时间分别为2.3个月和3.7个月。三联方案组中位缓解持续时间为31.1个月，而双免疫组未达到中位值。

安全性方面，两组所有患者均至少出现一次治疗相关不良事件。三联方案组中3/4级治疗相关不良事件发生率为75%，明显高于双免疫组的43%。5级治疗相关不良事件在三联方案组发生3例，在双免疫组发生5例。约49%的三联方案患者因不良事件停用至少一种治疗药物，而双免疫组为26%。三联方案组最常见的3/4级不良反应包括丙氨酸转氨酶升高和天门冬氨酸转氨酶升高。由于免疫相关不良事件，三联方案组更常需要使用免疫调节药物（包括糖皮质激素）。

探索性生物标志物分析显示，肿瘤分子亚型与治疗反应存在明显差异。在血管生成相关亚型中，三联方案的客观缓解率显著高于双免疫方案。免疫细胞去卷积分析发现，M2样巨噬细胞是预测生存结局最重要的免疫细胞类型。基线时M2样巨噬细胞水平在IMDC高危患者以及存在内脏转移的患者中更高。在M2样巨噬细胞水平最高的四分位人群中，三联方案显著改善PFS和OS，而在M2样巨噬细胞水平较低的人群中未观察到这一优势。

进一步的基因表达分析显示，两种治疗方案的应答机制存在明显差异。双免疫方案的应答者表现出更强的免疫相关基因特征，包括T细胞激活、干扰素信号以及细胞毒性通路，而非应答者则表现出更高的血管生成信号。相比之下，在三联方案中，应答者表现为更高的血管生成相关基因表达以及较低的免疫相关通路表达。这提示免疫检查点抑制剂疗效依赖于既存的免疫活化状态，而卡博替尼可能通过重塑肿瘤微环境，使原本免疫抑制的肿瘤也能够对治疗产生反应。

总体而言，COSMIC-313研究的最终结果显示，在既往未经治疗且IMDC评估为中危或高危的晚期肾细胞癌患者中，在纳武利尤单抗和伊匹木单抗基础上加入卡博替尼可以持续改善无进展生存期和客观缓解率，但并未带来总体生存期的显著延长，也未观察到新的安全性信号。探索性生物标志物分析提示，M2样巨噬细胞水平可能既是预后指标，也可能预测患者从三联方案中获益的程度，这些发现仍需在进一步研究中得到验证。