中国发表｜炎症性肠病小分子药物新型治疗策略研究进展

近日，国际权威期刊Bioorganic Chemistry发表了由广州白云山天心制药股份有限公司黄小光团队完成的重磅综述 《Recent progress of novel strategies of small molecule drugs to treat inflammatory bowel diseases》，系统梳理了靶向免疫细胞受体、激酶、酶及炎症小体的小分子药物最新作用机制研究进展，总结了这类小分子药物的生物活性、临床试验适应症及进展，未来亟需开发多靶点或双靶点药物用于炎症性肠病（IBD）治疗。

自身免疫性与炎症性疾病严重威胁人类健康，现有治疗方案疗效有限，且疾病发病机制研究尚不充分，得到临床验证的有效靶点数量依旧稀少，炎症性肠病领域尤为突出；炎症性肠病是肠道形成溃疡的慢性炎症性疾病，主要分为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两类；目前常用治疗药物包括 5 - 氨基水杨酸类、糖皮质激素、抗生素与免疫抑制剂，这类药物在耐受性、适用范围与治疗效果上存在严重不足。

IBD的靶向治疗靶点主要分为五类：炎症细胞因子、免疫细胞受体、细胞内激酶、细胞内酶及炎症小体；其中，靶向炎症细胞因子的药物以生物制剂为主，而小分子药物主要靶向免疫相关细胞受体、细胞内激酶、细胞内酶与炎症小体；小分子药物因临床使用便捷，已成为 IBD 治疗研究热点；本文主要总结靶向细胞受体、细胞内激酶、细胞内酶及炎症小体的小分子药物新型作用机制最新进展。

靶向免疫细胞受体的作用机制：T 细胞、B 细胞与固有免疫细胞表达不同类型的细胞因子受体与多链免疫识别受体，包括 T 细胞受体（TCR）、B 细胞受体（BCR）、IgG 的 Fc 受体（FcR）、自然杀伤（NK）细胞受体及 C 型凝集素受体。靶向这些介导胞外至胞内生物信号传导并引发炎症级联反应的受体，已成为治疗 IBD 的重要策略。

靶向细胞内激酶的作用机制：激酶与磷酸酶介导的可逆蛋白磷酸化是细胞基本调控机制，参与细胞周期、生长、分化、运动、代谢、凋亡等关键过程；蛋白激酶磷酸化将胞外信号转化为胞内下游信号，促进蛋白相互作用、转位与构象改变，进而调控下游酶活性、特定基因转录与蛋白降解。

靶向细胞内酶的作用机制：靶向免疫细胞受体及多激酶的小分子候选药物，可有效阻断多种炎症信号由细胞外向细胞内的转导过程；但由于细胞内信号通路调控复杂，还需依靠其他功能酶将信号逐级传递至细胞核，进而调控特定基因转录与蛋白降解；以这类功能酶为靶点，已成为IBD治疗极具潜力的另一研发策略。

靶向炎症小体的作用机制：NLRP3作为NLR亚家族重要的细胞模式识别受体，可与感应蛋白、接头蛋白ASC及半胱天冬酶1前体组装形成NLRP3炎症小体，其活化历经启动与激活两个阶段：启动阶段由Toll样受体等识别病原体相关分子模式，激活NF-κB通路并上调NLRP3、IL-1β及IL-18前体表达；激活阶段NLRP3识别病原体及损伤相关分子模式，招募并活化半胱天冬酶1，继而切割生成成熟IL-1β、IL-18，同时裂解GSDMD形成细胞膜孔道并诱发细胞焦亡。临床发现多数炎症性肠病患者结肠黏膜中NLRP3及促炎因子水平明显升高，也促使靶向NLRP3炎症小体抑制剂成为炎症性肠病新药研发的重要方向。

目前关于靶向靶向细胞受体、细胞内激酶、细胞内酶及炎症小体的小分子候选药物新型治疗策略，已取得较为深入的研究认知；其中，2 款靶向1 - 磷酸鞘氨醇（ S1P ）受体的药物（奥扎莫德、艾曲莫德）和3 款 Janus 激酶（JAK ）抑制剂类药物（托法替布、非戈替尼、乌帕替尼）已获批用于IBD治疗；伊曲莫德更是在多项临床试验中展现出优异的疗效与安全性；尽管取得上述进展，但此类药物的临床应用仍受诸多挑战限制，如疗效不足以及 JAK 抑制剂存在影响血液系统与凝血功能的严重不良反应等；与此同时，一批全新靶点不断涌现；但由于 IBD 患者致病因素的多样性与复杂性，仅作用于单一靶点或单条通路，难以实现IBD的治愈或有效控制。