欧洲药品管理局2020—2023年药物批准的支持性证据：试验设计与结局的横断面研究

如何在保证安全性和有效性的前提下，让患者尽快获得创新药物，一直是药品监管中的核心难题。近年来，随着加速审评通道的广泛应用以及临床试验设计不断变化，药物获批所依据的证据标准是否正在变得更加灵活，受到越来越多关注。以美国食品药品监督管理局为对象的既往研究发现，支持新药批准的关键性试验数量呈减少趋势，而单项关键性试验、替代终点等证据路径的使用则有所增加。还有研究指出，近年获批药物更常进入特殊监管项目，其支持性试验往往数量更少、设计也相对不够严格。2018年至2021年，美国约有一成获批适应证所依据的关键性试验并未达到主要疗效终点。

与美国类似，欧洲药品管理局同样面临加快患者用药可及性的压力。比较研究提示，欧洲药品管理局与美国食品药品监督管理局在证据标准和审批结论上总体一致度较高，二者差异更多体现为对同一证据的解释不同，而不是某一方系统性地更严格。尽管欧洲药品管理局的指南提出，若一个申请仅基于一项关键性试验，那么这项试验必须具有“特别令人信服”的证据力度，并满足更高的统计学要求，但既往研究仍发现，在2012年至2016年间，45%的新活性物质实际上仅凭一项试验就获得了批准。相比之下，围绕美国监管决策的研究已经很多，而针对欧洲药品管理局整体证据标准的系统分析仍然较少，现有文献也多集中在个别治疗领域，缺乏更全面的描述。

在这一背景下，本文对2020年至2023年间获得欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见并最终经欧盟委员会批准的新活性物质进行了横断面分析。研究者通过系统查阅欧洲药品管理局相关会议材料和药品数据库，筛选出符合条件的药物，并进一步调取欧洲公开评估报告，重点分析其中被视为关键性研究的主要试验。纳入标准包括：药物在2020年至2023年间获得积极意见，随后正式获批，被归类为新活性物质，并且至少包含一项关键性试验。生物类似药、仿制药、杂合制剂以及那些不依赖常规临床开发资料的特殊申请则未被纳入。研究主要提取了关键性试验数量、是否随机、是否设盲、是否设对照、研究设计类型、入组样本量、主要终点类型以及主要终点是否达成等信息；对于存在关键性试验未达到主要终点但药物仍被批准的情况，还进一步归纳了监管方给出的理由。

结果显示，2020年至2023年间，欧洲药品管理局共批准269种药物。排除35种生物类似药、4种知情同意路径批准药物以及3种无临床数据支持的药物后，最终纳入分析的共有227种药物，对应234项获批适应证。其中有6种药物获批时涉及多个适应证。227种药物中，14种在初次获积极意见后又经历了撤回、撤销或暂停。按监管属性看，69种药物具有孤儿药资格，占30.4%；53种通过加速路径获批，占23.3%，其中最常见的是附条件批准，共29种，占12.8%。另有12种属于先进治疗药物，占5.3%；184种被列为附加监测，占81.1%。从治疗领域分布看，肿瘤是最常见的领域，共59种，占26.0%；其后是神经病学27种，占11.9%；血液学/止血学19种，占8.4%。

这些药物一共由404项关键性试验支持。每项批准所对应关键性试验数的中位数为1项，四分位距为1至2项；每项研究入组患者数的中位数为451例，四分位距为164至1019例。总体来看，55.5%的批准仅基于单项关键性试验。227种药物中，177种至少有一项随机对照试验支持，占78.0%；在这些药物中，又有138种所依据的随机对照试验采用了盲法。若按研究设计进一步划分，在由随机对照试验支持的药物里，78.5%完全依赖优效性试验，11.3%依赖非劣效性试验，1.1%依赖等效性试验，9.0%则为多种设计并存。

从主要终点类型看，54.6%的药物完全依赖替代终点，30.4%依赖临床终点，9.3%依赖临床量表终点，另有5.7%采用混合终点类型。这说明，尽管大多数获批药物背后仍有随机对照试验支持，但真正直接反映患者临床获益的终点并未占主导，替代终点在审批证据中仍占据非常重要的位置。不同治疗领域之间这种特征差异明显。肿瘤领域作为样本量最大的类别，其83.1%的药物完全依赖替代终点，91.5%仅基于单项关键性试验，而至少有一项随机对照试验支持的比例仅为47.5%。相比之下，神经病学和内分泌等领域中，临床终点所占比重更高；疫苗、泌尿/肾脏以及诊断制剂等领域，则与肿瘤类似，更依赖替代终点。

作者尤其关注那些关键性试验未达到主要终点、但药物仍然获得批准的情况。在227种至少有一项人体临床试验支持的药物中，有22种，也就是9.7%，至少存在一项关键性试验未达到至少一个主要终点，共涉及31项试验。多数此类试验只设置了一个主要终点，而在22种相关药物中，有5种的失败研究竟是支持批准的唯一关键性试验，其中4项研究甚至只有一个主要终点，且该终点并未达到。按领域分布看，最常见的是疫苗，共7种，占这22种药物的31.8%；此外，81.8%的此类药物在批准时都处于附加监测状态。

进一步分析发现，这22种药物中有18种仍然包含随机对照试验支持。最常见的研究设计是优效性试验，占50.0%；其次是非劣效性试验，占13.6%；还有少数为等效性或混合设计。终点方面，这些药物中40.9%完全依赖替代终点，40.9%完全依赖临床终点，另有少量采用临床量表终点或混合终点。按治疗领域拆分后，并未看出非常固定的模式，但在疫苗这一类别中，未达主要终点的批准更常依赖替代终点，而且相当一部分采用混合设计；而血液学/止血学、生殖以及COVID-19相关药物中，这类情形则更多使用临床终点。

对于这些“主要终点未达成但仍获批”的个案，欧洲药品管理局给出的解释并不统一。最常见的理由是综合整体证据、参考次要终点结果，或结合临床判断后认为仍可批准，这一类共有9种药物，占40.9%。另有3种药物的批准理由与美国食品药品监督管理局的监管标准保持一致。还有2种药物由于存在较高未满足医疗需求或公共卫生紧迫性而获得批准；另有2种是在缩减最初申报适应证范围后，仅对剩余适应证给予批准；1种则只批准了较高剂量。值得注意的是，对于22.7%的药物，在公开文件中甚至找不到明确的批准理由说明。此外，这22种药物中有5种在上市后被要求进一步开展共8项疗效相关研究。

总体来看，这项研究表明，2020年至2023年间支持欧洲药品管理局批准新药的关键性试验证据质量并不完全一致。多数药物仍有较规范的随机对照试验支持，但单项关键性试验获批、对替代终点的广泛依赖，以及约一成批准涉及主要终点未达成的情况，都提示监管中的证据判断并非单纯机械地依据“主要终点是否阳性”来完成，而是包含相当程度的综合权衡。研究者同时指出，本研究仅分析了获批药物，未纳入被否决申请，因此可能低估证据薄弱或试验失败的真实比例；加之分析依赖欧洲公开评估报告，而非完整研究报告，因此仍存在一定局限。即便如此，这项研究依然清楚地显示出，在当前欧洲新药审批体系中，证据强度、试验设计与终点选择之间存在明显差异，而监管决策对不确定性的容忍，也仍然是值得持续关注的问题。