中国发表｜ GB20-5A8-31：一种用于治疗炎症性肠病的抗 TL1A 单克隆抗体

近日，深圳科兴制药研发团队完成的GB20‑5A8‑31（一种新型抗 TL1A 单克隆抗体）临床前研究成果，正式发表于免疫学权威期刊Frontiers in Immunology（2026 年 2 月）。该研究证实：这款经AI 辅助精准设计的新型抗肿瘤坏死因子样配体 1A（TL1A）抗体 ——GB20‑5A8‑31，具有超高亲和力和长效半衰期，在两种经典炎症性肠病（IBD）动物模型中展现强效抗炎 + 抗纤维化双重作用，是一种极具前景的IBD治疗候选药物，不仅在临床前研究中展现出良好疗效，也具备推进至化学、生产和控制研究阶段的潜力。

炎症性肠病（IBD）是一种由免疫应答紊乱介导的慢性肠道炎症性疾病，病因涉及遗传易感性、环境诱因、免疫系统紊乱及肠道菌群失调等多种因素；尽管现有 IBD 治疗药物（如抗 TNF 抗体、整合素抑制剂、IL‑12/23 拮抗剂）可改善部分患者预后，但仍存在作用通路单一、无法阻止纤维化、安全性问题等局限，这些瓶颈凸显出开发多通路干预、精准靶向治疗策略的迫切性。

TL1A是肿瘤坏死因子超家族成员，通过与受体DR3结合，在IBD发病中发挥关键作用。TL1A不仅是上游炎症调节因子，能促进多种促炎T细胞分化和细胞因子产生，还能激活TGF-β/Smad通路，驱动肠道纤维化。因此，靶向TL1A具备同时抑制炎症和纤维化机制基础，是极具前景的双效治疗靶点；目前已有多款抗 TL1A 抗体进入临床试验（如 TEV‑48574、PRA023、RVT‑3101），但仍存在半衰期短、需频繁给药、适用人群有限等问题；为克服上述局限，本研究开发了新型抗TL1A抗体GB20-5A8-31，该分子经工程化改造具备延长的半衰期和优异的成药性，旨在实现更强效、更便捷且覆盖更广人群的治疗效果。

本研究通过杂交瘤技术制备抗TL1A 单克隆抗体，并采用 AI 辅助抗原 - 抗体对接完成亲和力成熟，同时对抗体进行人源化改造，并在其Fc区域引入了YTE突变（M252Y/S254T/T256E）以延长半衰期；研究采用表面等离子体共振技术（SPR）检测抗体亲和力，通过流式细胞术、报告基因实验和外周血单个核细胞实验评估其体外中和活性。

体内药效学在两个急性IBD模型中展开：一个是三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠模型，另一个是葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的人TL1A（ hTL1A ）转基因小鼠模型；此外，还在人源化FcRn转基因大鼠中评估了其药代动力学特性，并通过一系列强制降解实验全面考察了其可开发性。

数据以平均值 ± 标准误表示，采用双向重复测量方差分析及 Dunnett 事后检验分析纵向数据；单终点多组比较采用单因素方差分析及 Dunnett 多重比较检验；所有统计分析使用 GraphPad Prism v8.0.1 完成，P<0.05、P<0.01、P<0.001 为差异具有统计学意义。

采用杂交瘤技术制备具有功能活性的抗人 TL1A 单克隆抗体：初筛获得 68 株阳性杂交瘤细胞，将其 Fab 序列与人 IgG1 Fc 融合后进行重组表达，发现11F5、30E10、5A8 和 8E3 等克隆具有良好的中和活性与对 hTL1A 的高亲和力，其中 5A8 和 8E3 因体外活性与亲和力表现优异被选定用于后续开发。

AI 辅助亲和力成熟与人源化：为提高亲和力并降低免疫原性，研究通过 AI 辅助结构建模与突变对抗体进行亲和力成熟，再进行人源化改造；对 5A8 与 hTL1A 的分子对接模拟显示，将 5A8 的 Gly31 突变为 Arg31 可形成强分子间相互作用，人源化后获得的 GB20-5A8-31 经 SPR 检测其 KD 值为 5.11×10^-11 M，亲和力较亲本提升 6 倍，GB20-8E3-51 的 KD 值为 5.14×10^-10M，二者对 hTL1A 的亲和力与 TEV-48574 相当，且对食蟹猴和大鼠 TL1A 均表现出优异的交叉反应性。

GB20‑5A8‑31 与 GB20‑8E3‑51 在体外有效阻断 NF‑κB 信号并降低 IFN‑γ 生成：由于TL1A可结合受体DR3激活下游NF-κB信号发挥促炎作用，GB20-5A8–31和GB20-8E3–51在hDR3-NFκB-Luc-Jurkat细胞中呈剂量依赖性抑制荧光素酶表达，IC₅₀分别为0.677 nM和0.774 nM，且在IL-12/IL-18诱导的PBMC中可显著抑制TL1A介导的IFN-γ产生，IC₅₀分别为1.448 nM和1.199 nM，体外有效阻断TL1A/DR3信号通路并抑制Th1型免疫反应。

GB20‑5A8‑31 与 GB20‑8E3‑51 可显著改善 TNBS 诱导的大鼠急性 IBD 模型的病变：在TNBS诱导的大鼠急性IBD模型中，于第1、4天静脉给予10 mg/kg的GB20-5A8–31、GB20-8E3–51或TEV-48574，结果显示GB20-5A8–31可显著降低疾病活动指数（DAI）评分、结肠重量/长度比值及组织病理评分，有效改善炎症与组织损伤，GB20-8E3–51可降低病理评分但其余指标改善有限，证明GB20-5A8–31对TNBS诱导的急性IBD具有明确疗效。

GB20‑5A8‑31 通过抑制炎症改善 DSS 诱导的人 TL1A 转基因小鼠急性 IBD：在DSS诱导的hTL1A转基因小鼠急性IBD模型中，GB20-5A8–31可显著改善DAI评分、结肠缩短及肠道组织炎症损伤，效果优于TEV-48574，且有降低纤维化面积的趋势，整体可有效改善疾病活动度、减轻肠道结构损伤并调控炎症反应。

GB20‑5A8‑31 在人源化 FcRn 转基因大鼠中的药代动力学研究：为延长血清滞留时间，GB20-5A8–31在Fc区引入YTE突变，可提升酸性pH下与人FcRn的亲和力并延长IgG半衰期；在人源化FcRn转基因大鼠体内，单次皮下给药后，GB20-5A8–31半衰期长达248.54小时，峰浓度、总全身暴露量更高且清除率更低，而对照药物TEV-48574半衰期更短、清除更快，证实GB20-5A8–31具备更优异的药代动力学特征，长效优势显著，有助于减少给药频次。

GB20-5A8-31 系统性成药性评价：表面疏水性更低、聚集倾向小，适合高浓度制剂开发；热稳定性良好；经冻融、高温、光照、氧化及酸碱等多重胁迫测试后，该抗体整体稳定性优异，多数条件下单体纯度高于 95%，仅氧化环境下纯度略有下降，光照会降低主峰占比，需避光储存；胁迫处理后，GB20-5A8–31 的生物活性与靶点结合能力基本不受影响，分子量与理论值保持一致；以上结果证明，GB20-5A8–31 具有良好的构象稳定性、低聚集特性与稳定的生物功能，具备推进临床前开发的充足条件。