TAP Voice丨复发或转移性头颈部鳞状细胞癌丨4月

关键信息

■ ABBV-368 是一种靶向共刺激受体OX40的人源化单克隆抗体。该研究旨在评估ABBV-368 + Toll样受体9激动剂Tilsotolimod + PD-1抑制剂Budigalimab + 白蛋白结合型紫杉醇用于R/M HNSCC的疗效和安全性。这是该背景下首个研究化疗联合三种免疫治疗药物的临床研究，旨在克服既往免疫检查点抑制剂和化疗的失败。

■ 这项Ib期、多中心、开放标签研究（NCT04196283）将R/M HNSCC成人患者纳入三个治疗组之一：ABBV-368 + Tilsotolimod（双药组）；ABBV-368 + Tilsotolimod + 白蛋白结合型紫杉醇（三药组）；ABBV-368 + Tilsotolimod + 白蛋白结合型紫杉醇 + Budigalimab（四药组）。研究目的包括安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。此外，还进行了生物标志物分析。

■ 共入组30例患者（双药组16例，三药组7例，四药组7例）。总计80% 的患者出现与ABBV-368相关任何级别不良事件。ABBV-368和Tilsotolimod诱导了外周干扰素-γ通路上调、Th1细胞因子产生以及T细胞活化，且白蛋白结合型紫杉醇未对这些作用产生负面影响。两药组未见缓解；三药组和四药组各出现1例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为14.3%。

■ ABBV-368、Tilsotolimod、白蛋白结合型紫杉醇和Budigalimab的四联联合方案耐受性良好，并表现出药效学活性。数例患者达到疾病稳定（SD），但临床缓解有限。初始活化和T细胞免疫活化不足以克服既往治疗的耐药机制，包括推测存在的不利肿瘤微环境。未来迫切需要开展研究，在经选择的人群和适应证中，探索以最佳序贯的免疫治疗联合方案靶向该抑制性肿瘤微环境的策略，以改善患者结局。

关键信息

■ PD-1抑制剂帕博利珠单抗已获批用于R/M HNSCC的一线治疗。LEAP-010研究（NCT04199104）旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 CPS≥1、R/M HNSCC的疗效和安全性。

■ 该研究是一项随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入PD-L1 CPS≥1、R/M HNSCC，按1:1随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组或安慰剂联合帕博利珠单抗组。主要终点包括ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。根据预先制定的分析方案，ORR和PFS数据来自首次中期分析（IA1；截至2022年7月6日），OS数据来自第二次中期分析（IA2；截至2023年5月30日）。

■ 511例受试者接受随机治疗。在IA1时，联合组和单药组的中位PFS分别为6.2个月和2.8个月（HR 0.64）；ORR分别为46.1%和25.4%。在IA2时，联合组和单药组的中位OS分别为15.0个月和17.9个月（HR 1.15）。在IA2时，170例（66.9%）联合组患者和97例（38.3%）单药组患者发生3-4级全因不良事件。

■ 在PD-L1 CPS≥1的R/M HNSCC受试者中，与安慰剂联合帕博利珠单抗相比，一线仑伐替尼联合帕博利珠单抗显著改善了ORR和PFS，但未改善OS。安全性特征与已发表数据一致。

关键信息

■ HPV阴性HNSCC的特征是CDK4/6通路的过度激活。随着免疫疗法已成为HNSCC的一线治疗方案，对抗PD-1抑制剂的耐药性已成为一个关键挑战。

■ 该研究是一项前瞻性、单臂、II期临床试验，纳入p16阴性、一线抗PD-1耐药、既往未接受西妥昔单抗治疗的R/M HNSCC患者，接受达尔西利联合西妥昔单抗治疗。主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS、缓解持续时间（DoR）和安全性。

■ 共入组28例患者，ORR为67.9%，达到主要终点。中位随访时间为9.2个月，中位无PFS为7.0个月，中位OS为17.0个月。所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），主要为1-2级。3级TRAEs包括中性粒细胞计数减少（9/28，32.1%）和白细胞计数减少（9/28，32.1%）。未观察到4-5级TRAEs。

■ 达尔西利联合西妥昔单抗耐受性良好，在抗PD-1耐药、HPV阴性、R/M HNSCC患者中显示出有前景的疗效。