从BCLC分期到个体化决策：肝细胞癌局部及系统治疗的进展与实

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，也是肝硬化患者的主要死因之一。HCC是少数几种5年生存（OS）率仍低于20%的癌症之一，但其预后取决于诊断时的肿瘤分期。尽管已有多种分期系统被提出，但迄今为止得到广泛验证的仍是巴塞罗那肝癌分期系统（BCLC），该系统综合考虑了肿瘤负荷、肝功能障碍程度以及患者的体能状态。早期HCC患者适合接受根治性治疗，其中位OS可超过10年，而晚期患者的中位OS仅为1至3年。

总体而言，近年来治疗选择的不断丰富与革新，为优化HCC治疗策略提供了新的可能，并显著改善了各分期HCC患者的预后。其中最为瞩目的是在晚期患者中引入了免疫联合疗法，这使得患者的中位OS提升至2年以上，部分患者甚至超过5年。基于免疫治疗在晚期HCC中取得的进展，研究者开始评估其应用于早期HCC（包括局限性病变）的价值。与此同时，动脉介入治疗和放射治疗也取得了显著进展。最终，对肿瘤生物学行为和预后的更深入理解，使更大比例的患者有机会接受根治性手术。本文回顾了当前HCC的局部与系统治疗进展，以及如何将这些进展应用于早期或中期HCC患者的治疗管理中。

系统治疗进展

过去20年，HCC的系统治疗取得了前所未有的进展。2007年，SHARP研究首次证实，与安慰剂相比，索拉非尼可使晚期HCC患者的中位OS延长2.8个月，这一发现随后在亚太地区进行的随机对照试验中得到了验证。基于这两项里程碑式的研究，索拉非尼被批准成为晚期HCC的标准一线治疗方案。2018年，REFLECT研究证实了仑伐替尼头对头对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC达到了非劣效性标准，进一步拓宽了这部分人群的一线治疗选择。瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫西尤单抗等二线疗法可进一步改善经一线酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗进展后患者的生存期，在经选择的患者中，优化TKIs序贯治疗顺序可使中位OS超过2年。然而，由于进行性肝功能障碍、体能状态恶化或发生严重毒性反应，从一线到二线治疗的患者流失率很高，这限制了后续治疗的适用性。

免疫检查点抑制剂（ICIs）为HCC的系统治疗带来了重大突破。尽管PD-1抑制剂单药治疗能带来15%-20%的客观缓解率（ORR），但不足以为晚期HCC患者带来额外的生存获益，通过多种机制与PD-1/PD-L1抑制剂联合产生协同疗效成为探索方向。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是首个与索拉非尼相比，能延长OS（19.2个月 vs. 13.4个月；HR=0.66）、无进展生存期（PFS，6.9个月 vs. 4.3个月；HR=0.65）以及ORR（30% vs. 5%）的抗PD-L1/VEGF单抗联合疗法。与其他肿瘤治疗适应症不同，在患有肝硬化和门静脉高压的患者中，贝伐珠单抗引起的出血风险尤为值得关注。然而，在IMbrave150研究中，出血事件较为罕见（6%）。HIMALAYA研究是全球首个双免（度伐利尤单抗+曲美木单抗）联合方案一线治疗晚期HCC获得预期阳性结果的III期临床研究，为晚期HCC的治疗确立了新标准。继HIMALAYA研究之后，CheckMate-9DW研究是又一个再次验证双免（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）疗效的国际III期临床研究。现阶段，尽管有确凿的证据表明免疫联合疗法的疗效优于索拉非尼，但目前尚无关于不同免疫组合之间直接比较的研究。除了缺乏可比数据之外，影响治疗决策的另一个挑战在于缺乏经过验证的预测性生物标志物，因此无法判断哪些患者更可能从免疫联合疗法中获得客观缓解或长期生存。

一些新型治疗方案正在积极探索中，包括在现有标准治疗基础上添加第三种药物，以期进一步改善疗效和长期预后。Ib/II期MORPHEUS-Liver研究旨在探索抗TIGIT单抗Tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs. 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗单纯组合在局部晚期或转移性HCC患者中的疗效与安全性，纳入58例符合条件的患者，研究结果显示三联疗法组的PFS有所改善（11.1个月 vs. 4.2个月；HR=0.42），从而推动了后续的III期IMbrave152研究的开展。此外，其他新型治疗模式也在探索中，包括新型免疫治疗靶点（如LAG-3）、细胞疗法及治疗性疫苗等。

动脉介入治疗进展

由于HCC具有高度血管化的特点，动脉内治疗长期以来一直是其治疗的主要手段。这些疗法大致可分为经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE），前者在机制上涉及药物输送和肿瘤血管闭塞，后者在机制上则是在保持动脉通畅的同时进行放射治疗[钇-90（Y90）]。

传统TACE（cTACE）是HCC栓塞治疗的金标准，在全球范围内被广泛用于BCLC B期HCC患者的姑息治疗，也用于BCLC A期HCC患者，包括为肝移植（LT）候选者进行桥接或降期治疗。该疗法于20世纪70年代起源于日本，其治疗涉及将化疗药物（最常用阿霉素）与碘油混合后经动脉内给药，以选择性地靶向并栓塞HCC的肝动脉血供。

药物洗脱微球-TACE（DEB-TACE）是一种将阿霉素载入微球以实现可控释放的方法，在2007年左右被提出，理论上是对cTACE的改进。尽管在药物持续释放方面有所改进，但随机对照试验（RCT）未能证实DEB-TACE在疾病进展时间（TTP）方面优于cTACE；但DEB-TACE似乎耐受性更好，尤其是在Child-Pugh B级肝硬化、ECOG评分为1分、双侧或复发性疾病的患者中。在ICIs显著改善OS的时代，TACE最重要的进展在于技术的演进，以实现精准治疗，优化抗肿瘤效果，最大限度地减少对非靶组织的药物输送，并在疾病进展预期进行系统治疗的情况下保留肝功能。

TARE是将装载有β发射放射性同位素Y90的微球经动脉内给药，因其主要治疗作用源于靶向辐射，也被称为选择性内放射治疗（SIRT）。到2022年，TARE已得到国际指南的支持和全球实践模式的认可。将高剂量辐射精准地照射于HCC病灶，使其在多种临床场景中的应用成为可能。在TKIs获批前的早期经验中，将Y90用于存在门静脉侵犯（即BCLC C期）的患者，获得OS估计值为10-16个月。随后在BCLC C期患者中比较Y90与索拉非尼的试验表明，Y90耐受性更好，但未能显著改善OS。对于广泛多结节性BCLC B期HCC患者，使用Y90肺叶给药治疗可使OS达到约25-30个月。但随着肿瘤负荷的增加，肝功能障碍的风险增加，缓解率降低，这限制了TARE在广泛多结节、双叶型疾病患者中的应用。近期数据主要聚焦于肿瘤负荷有限的患者，这些患者可以接受精准TARE治疗，使得高剂量Y90能有效输送至肿瘤部位。针对局限性BCLC A期患者，还可以采用根治性放射性肝段切除术，实现向有限肝脏体积给予高剂量辐射。目前在美国，放射性肝段切除术已成为LT候选患者最常见的局部治疗方法。当前，规范化的剂量测定已成为成功实施TARE的关键组成部分。近年来，分区模型得到了广泛应用，该模型能够量化肿瘤区域和正常组织中辐射剂量的优先分布情况。对于放射性肝段切除术，已描述了能够预测完全病理坏死（400 Gy：glass）或完全缓解（247 Gy：resin）的阈值剂量。

在对TARE和TACE进行比较的研究中，TARE已被证实与更好的生活质量以及更长的TTP和至二线治疗时间相关。然而，大多数比较这两种治疗方法的研究都是非随机性的，因此容易产生偏倚，包括残余混杂因素。一项比较cTACE和TARE的II期RCT因招募困难而提前终止，尽管该试验仍显示TARE在TTP方面有显著改善（TARE：>26个月 vs. cTACE：6.8个月）。TRACE研究为另一项在BCLC B期HCC患者中比较TARE与DEB-TACE的II期RCT，研究结果同样显示出TARE具有更优的TTP（17.1个月 vs. 9.5个月；HR=0.36）和OS（30.2个月 vs. 15.6个月；HR=0.48），尽管TACE组的OS低于其他研究报告的结果。

动脉介入联合系统治疗

对联合疗法的评估始于TACE联合索拉非尼的治疗方案，其理论基础是TKIs具有抗血管生成特性，从而可改善PFS。然而，多项II期和III期RCT未能证实在TACE基础上加用索拉非尼能改善TTP或PFS，包括SPACE研究和TACE 2研究。

随着ICIs的引入以及早期研究已证实TACE与ICIs联合使用的安全性，多项II期和III期RCT正在重新评估联合疗法的潜在益处。局部治疗可能促使新抗原的释放，从而增强ICIs疗效、提高ORR，进而改善PFS。EMERALD-1研究显示，与单用TACE相比，度伐利尤单抗联合TACE未能改善PFS，而度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和TACE的三联疗法带来了PFS的显著改善（中位PFS：15.0个月 vs. 8.2个月；HR=0.77）。同样，LEAP-012研究中，相较单纯TACE，仑伐替尼联合帕博利珠单抗与TACE方案显著延长了中位PFS（14.6个月 vs. 10.0个月；HR=0.66）。

这两项RCT均探讨了在接受TACE治疗的患者中加用ICIs的价值；然而，在西方国家，尤其是美国，越来越多的患者选择接受TARE而非TACE。因此，关于TARE与ICIs联合使用的潜在协同效应的探索也在进行中。初期研究证实了在接受ICIs治疗的患者中进行TARE的可行性和安全性。随后在BCLC C期或大结节性BCLC B期患者中开展的前瞻性研究证实了其可接受的安全性，并报告了30%-40%的ORR和超80%的疾病控制率（DCR）。目前，EMERALD-Y90（NCT06040099）和ROWAN（NCT05063565）两项研究，正在分别探索TARE联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗以及度伐利尤单抗+替西木单抗方案的疗效及安全性。

放射治疗进展

体部立体定向放射治疗（SBRT）在HCC治疗中的作用随着相关数据的不断涌现而持续演变，包括近期的两项RCT公布了最终分析结果。其中一项为国际多中心随机对照试验，旨在比较索拉非尼与单用或联合使用SBRT对BCLC B和C期患者OS的影响。该研究计划纳入292例患者，但在纳入177例患者后（其中92例接受索拉非尼治疗，85例接受SBRT后再联合索拉非尼治疗）便终止了试验，因为一线治疗中已批准了ICIs疗法。一项修正后的意向治疗分析显示，两组的中位OS无显著差异（索拉非尼组：12.3个月 vs. SBRT/索拉非尼组：15.8个月），中位PFS从索拉非尼组的5.5个月提高至SBRT/索拉非尼组的9.2个月。

另一项为单中心RCT，比较了SBRT（n=83）与局部消融（n=83）在复发性小直径（≤5cm）HCC患者中的疗效（复发性疾病定义为既往切除或消融术后出现的复发）。主要终点局部PFS方面，SBRT优于消融治疗（HR=0.45），SBRT组的2年局部PFS率为92.7%，局部消融组为75.8%；两组PFS（HR=0.76）或OS（HR=0.91）无显著差异。两组短期和长期安全性相关结局的发生率也类似。目前多项研究正在评估SBRT单用或联合ICIs在局限性或局部晚期HCC患者中的应用价值。

BCLC B期患者的管理

BCLC B期HCC的定义是多灶性HCC超出米兰标准，且无血管侵犯或远处转移证据。传统上，对于所有BCLC B期疾病的患者，均推荐进行动脉介入治疗（如TACE或TARE）。然而，人们越来越认识到BCLC B期HCC是一个异质性群体，从肿瘤负荷有限但超出米兰标准的患者到双叶多结节性HCC的患者等。例如，“6-and-12评分”（使用肿瘤数目和最大直径之和）已被证实可将BCLC B期HCC患者分为3个具有不同预后的组别。接受TACE治疗的评分≤6分的患者中位OS