Dalpiciclib联合Chidamide方案破解CDK4/6抑制剂耐药难题

对于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗的出现，无疑是近年来最亮眼的突破。然而，当疾病在CDK4/6i治疗后依然进展，后续的“排兵布阵”便成了临床医生和患者面临的棘手难题。

2026年3月20日，Nature Communications发表了一项题为“Dalpiciclib plus chidamide in HR+/HER2- advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitor failure: a phase Ib trial”的研究，为这一困境带来了新的思路。这项名为NCT05586841的Ib期临床试验，探索了新型CDK4/6抑制剂达尔西利（Dalpiciclib）联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺（Chidamide）的新组合，为耐药后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了潜在的治疗新选择。

研究者设计了一项单臂、Ib期、剂量递增的临床试验，旨在探索这一联合方案在CDK4/6i治疗失败后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性和初步疗效。研究采用了贝叶斯最优区间（BOIN）设计，将22例患者分为四个剂量组，一步步探寻最大耐受剂量（MTD）：

A组：达尔西利125 mg/天 + 西达本胺25 mg每周两次（BIW）

B组：达尔西利125 mg/天 + 西达本胺20 mg BIW

C组：达尔西利100 mg/天 + 西达本胺25 mg BIW

D组：达尔西利100 mg/天 + 西达本胺20 mg BIW

试验过程中，共有3名患者出现了剂量限制性毒性（DLT），主要表现为4级血小板减少。经过审慎评估，研究团队最终将C组（达尔西利100 mg/天 + 西达本胺25 mg每周两次）确定为最大耐受剂量（MTD），为后续治疗方案的确定指明了方向。

那么，这一新方案的效果如何？副作用大不大？

该研究的安全性方面数据显示，所有入组患者均发生了3-4级不良事件，其中最常见的是中性粒细胞减少（100%）、白细胞减少（64%）和血小板减少（36%）。虽然听起来“吓人”，但这些血液学毒性是CDK4/6抑制剂和HDACi类药物已知且可控的不良反应。研究期间，通过及时的剂量调整和支持治疗，并未发生治疗相关死亡事件。可以说，该方案的毒副作用是可管理、可预测的。

疗效方面，在全组22例患者中，客观缓解率（ORR）为9.1%，而在确定的MTD（C组）中，ORR提升至16.7%。全组患者的中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月。更值得关注的是，MTD组（C组）患者的中位PFS达到了12.3个月。

考虑到并非所有患者对治疗的反应都一样，研究者还尝试从分子层面寻找答案。通过对14例患者进行基因检测，他们发现：PIK3CA基因是关键的“分水岭”。携带PIK3CA突变的患者，其中位PFS仅为5.04个月，而野生型患者的中位PFS则延长至9.25个月。这表明，PIK3CA野生型的患者可能从该联合方案中获益更多。

此外，既往接受CDK4/6i治疗超过12个月的患者，中位PFS也显著长于治疗时间更短的患者（7.1个月 vs. 2.2个月），提示对CDK4/6i初始敏感的患者，后续可能更易从这一新方案中获益。这些发现不仅为临床医生筛选潜在获益人群提供了线索，也为后续研究探索联合治疗的生物标志物奠定了重要基础。

图1：研究入组情况

图2：(A) 所有患者的无进展生存期（PFS）曲线；(B) C组患者的无进展生存期（PFS）曲线；(C)不同剂量组中个体患者的治疗持续时间及最佳总体缓解情况

图3：入组患者的基线特征、治疗细节及治疗反应

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