TAP Voice丨转移性去势抵抗性前列腺癌丨4月

关键信息

■ 对于经多西他赛和雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）治疗后进展、mCRPC的治疗选择有限。尽管恩扎卢胺在阿比特龙和多西他赛治疗后显示出疗效，但缺乏来自随机 III 期试验的有力证据。氘恩扎鲁胺作为一种代谢较慢且药代动力学特性得到改善的新型衍生物，可能提供更优的安全性和疗效。

■ 这项中国、多中心的III期双盲试验，纳入在阿比特龙和多西他赛治疗后进展或不法耐/不适合多西他赛治疗的患者，按2:1随机分配接受氘恩扎鲁胺或安慰剂治疗。主要终点为影像学无进展生存期（rPFS）。

■ 417例患者接受随机治疗。氘恩扎鲁胺显著改善了rPFS（HR 0.58；P=0.0001），将进展风险降低了42%。尽管初始总生存期（OS）分析未显示显著性（HR 0.95），但对后续治疗进行校正的敏感性分析显示 OS 获益显著（HR 0.65-0.73）。22.3%氘恩扎鲁胺组患者与15.0%安慰剂组患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs为贫血。未报告癫痫发作或跌倒事件。

■ 该研究（NCT03851640）显示，氘恩扎鲁胺显著延长了rPFS，且经校正后显示出潜在的 OS 获益，且安全性良好，支持其作为mCRPC新治疗选择的潜力。

关键信息

■ [177Lu]-前列腺特异性膜抗原（PSMA）-617 可改善mCRPC患者的PFS和OS，而免疫检查点抑制剂（ICIs）在该疾病中活性有限。临床前证据表明，放射性配体治疗可能诱导免疫原性细胞死亡，且该效应可通过联合ICIs得到增强。该研究旨在评估[177Lu]Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗在mCRPC中的疗效和安全性。

■ PRINCE研究（NCT03658447）是一项多中心、单臂、Ib/II期临床试验，纳入既往接受过ARPI治疗（允许既往接受多西他赛治疗）、PSMA高表达、mCRPC患者，接受[177Lu]Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗治疗。共同主要终点为安全性及50% PSA应答率。

■ 37例患者接受治疗。中位随访30个月时，28例（76%）患者观察到 PSA 水平较基线下降 ≥ 50%。常见的TRAEs为1-2级。3级AEs包括1例（3%）贫血、11例（30%）免疫相关不良事件（疲劳、 结肠炎、血清淀粉酶升高各2例，胰腺炎、肺炎、1型糖尿病、肾炎、重症肌无力及黏膜天疱疮各1例）。1例患者同时发生重症肌无力和结肠炎。未出现4级AEs或治疗相关死亡。

■ 多周期[177Lu]Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性可控，其安全性特征与[177Lu]Lu-PSMA-617或帕博利珠单抗单药治疗一致。该联合方案可能在部分患者中带来持久的临床获益。

关键信息

■ PARP抑制剂是晚期前列腺癌的一种精准医学策略，在同源重组修复（HRR）基因突变的患者亚组中获益最大。联合策略可能将疗效扩展至HRR突变以外的范围。该研究针对未筛选HRR状态的mCRPC患者，旨在评估PARP抑制剂奥拉帕利联合度伐利尤单抗的疗效和安全性。

■ 该研究是一项单臂、开放标签Ⅱ期临床试验，尝试对转移灶进行治疗前活检以行肿瘤测序。纵向采集外周血，用于细胞亚群和可溶性因子的免疫分析、ctDNA分析以及外周血单个核细胞（PBMC）基因表达谱分析。

■ 60例可评估患者的中位rPFS为5.0个月，中位OS为19.1个月。10例患者达到PR，17例（28%）患者PSA下降 ≥50%。携带BRCA2变异的患者中位rPFS（13.2 个月；95% 置信区间 7.7 至 20.2 个月）长于未携带BRCA2变异的患者（13.2个月 vs 4.8个月，p=0.0026）。

■ 与达到PR的患者相比，影像学进展患者的基线ctDNA比例更高（p=0.022），并与至进展时间呈负相关（ρ=-0.51）。治疗诱导的早期外周免疫紊乱包括炎症细胞因子短暂升高以及具有同时调节特征的活化/增殖T细胞的扩增。探索性PBMC分析将IL1R2识别为与应答相关的转录本，且较低的IL1R2表达与更长的OS相关。

■ 奥拉帕利联合度伐利尤单抗在未经HRR筛选的mCRPC中显示出适度的活性，临床获益集中于BRCA2变异疾病。整合的ctDNA和外周血免疫分析结果支持当前旨在优化分子和免疫筛选策略的努力，并有助于更清晰地阐明mCRPC联合治疗方案的获益及耐药机制。