2026 ELCC丨EGFR-TKI在NSCLC中的最新进展一览

这项III期TOP研究针对携带EGFR突变且合并TP53共突变的晚期NSCLC患者，首次证实一线使用奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗，可显著延长无进展生存期（中位PFS：34.0个月 vs. 15.6个月，HR=0.44），且在各亚组（包括脑转移和L858R突变患者）中获益一致。联合治疗组的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）均更优，总生存期（OS）呈现获益趋势，安全性可控。

多项研究报道了奥希替尼一线治疗的真实世界数据。OSIREAL研究（D. Rodriguez Abreu. Abstract 30P/201eP）的生存结局略低于FLAURA试验数据，可能与真实世界队列中基线特征较差及高龄患者比例较高有关。总体安全性特征与FLAURA试验一致，支持奥希替尼在更广泛真实世界人群中的应用。另一项真实世界研究（T. Ugalde Catarinella. Abstract 198eP）的疗效结局与关键FLAURA研究一致，且提示ECOG体能状态是影响OS的最强预后因素（0-1分 vs 2分：39.3 vs 22.5个月），具备良好特征（ECOG 0-1分、无脑转移、无伴随突变、EGFR 19缺失）的患者奥希替尼单药OS更长。一项来自泰国的真实世界回顾性研究（L. Thamlikitkul. Abstract 22P）比较了三种EGFR-TKI治疗策略在晚期NSCLC一线治疗中的有效性：一代TKI（不序贯奥希替尼）、奥希替尼、一代TKI进展后T790M阳性序贯奥希替尼。结果显示，与一代TKI（中位OS 21.1个月）相比，奥希替尼（中位OS 33.9个月，HR=0.65）和序贯治疗（中位OS 37.1个月，HR=0.56）均显著改善OS，且奥希替尼与序贯治疗的OS相当（HR=1.15），支持进一步开展经济学评估以确定最具成本效益的策略。

此外，多项生物标志物研究为奥希替尼的个体化应用提供了新视角。一项回顾性研究（D.D-R. Huang. Abstract 39P）显示，以PD-L1 TPS≥50%为界值时，阳性组相比阴性组的中位PFS显著缩短（11.9 vs. 24.0个月，HR=0.47），治疗失败时间（TTF）也更短；而以TPS≥1%为界值时未见显著差异。OS在各组间无显著差异。另一项研究（W. Shalata. Abstract 205eP）评估了变异等位基因频率（VAF）对奥希替尼一线治疗的预测价值，发现VAF≥30%的患者相比VAF<30%的患者，平均OS显著延长（31.4 vs 19.7个月）。

临床前研究显示，拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷能够协同增强第三代EGFR-TKI的疗效并延迟获得性耐药的发生。这项II期EVOLUTION研究显示，阿美替尼联合口服依托泊苷一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC，ORR为73.3%，疾病控制率（DCR）为96.7%，且安全性良好（常见不良反应为贫血、尿路感染和中性粒细胞减少），未发现新的安全信号。该全口服联合方案具有便捷、门诊治疗的潜力，值得进一步验证。

此外，一项ctDNA指导下的阿美替尼±化疗个体化治疗晚期L858R EGFR突变NSCLC的前瞻性、多中心II期研究（H.J. Feng. Abstract 214eTiP）正在进行，采用阿美替尼联合铂类化疗诱导治疗4-6周期，随后根据ctDNA状态分层：清除者降阶梯为阿美替尼单药维持，持续阳性者则继续联合口服长春瑞滨强化治疗，主要终点为PFS。该策略旨在通过ctDNA动态监测实现个体化精准治疗，平衡高危患者的初始强化需求与维持期的疗效及耐受性。

这项III期试验的更新分析显示，利厄替尼 vs 吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，中位随访超41个月后利厄替尼中位OS为43.3个月，较吉非替尼组（34.5个月）延长近9个月（HR=0.78），3年OS率提高约10%（57.9% vs. 47.3%）。安全性方面，利厄替尼组≥3级不良事件（AEs）发生率为46.4%（吉非替尼组39.6%），常见不良反应为腹泻和皮疹，长期安全性可控。研究支持利厄替尼作为该类患者的优选一线治疗方案。

EGFR-TKI联合策略上，PALOMA-2研究的更新结果显示，一线皮下注射埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC，经中位32.2个月随访，ICR评估的ORR为85%，中位DoR为25.6个月，中位PFS为27.6个月，显示出长期的持久疗效。安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全信号，且皮下注射剂型显著改善了治疗体验（输液反应少、给药时间短），使患者能够更长时间地接受治疗。

II期DANCE 研究显示，达可替尼在非经典EGFR突变（不包括ex20ins突变）、晚期NSCLC患者中表现出高抗肿瘤活性：ORR为80%，DCR为100%，中位PFS为14.3个月，中位OS为44.2个月。最常见的非经典突变类型为复合突变（40%）和L861Q（33.3%）；安全性方面，所有患者均发生AEs，皮疹最常见（86.7%，3级占23.3%），≥3级AEs发生率为40%，总体毒性可控。继发性T790M突变是最常见的耐药机制（33.3%）。

这项研究评估了舒沃替尼一线治疗携带EGFR PACC或其他非经典突变（不包括19Del/L858R、T790M及ex20ins）的晚期NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示，200 mg和300 mg组确认的ORR分别为26.1%和71.4%，DCR分别为78.3%和100%。治疗相关不良事件（TRAEs）多为轻中度，未发现新的安全信号。

围绕非经典EGFR突变，一项真实世界回顾性研究（T. Akita. Abstract 12P）比较了阿法替尼与奥希替尼一线治疗非经典EGFR突变晚期肺腺癌的疗效。经倾向评分匹配后，两组中位PFS（11.5 vs 10.7个月）和OS（32.2 vs 37.5个月）均未见显著差异；ORR分别为62.9%与51.6%。阿法替尼腹泻（81.2% vs 31.7%）和因毒性导致剂量减低（70% vs 30%）更常见；奥希替尼肺炎发生率更高（12.2% vs 6.9%）。

一项针对PACC突变的真实世界研究（Y. Xu.Abstract 133P）显示，一线使用TKI（尤其是二代和三代）的疗效显著优于化疗（中位PFS：14.2 vs 5.2个月）。对于伴脑转移的患者，三代TKI较二代可显著改善PFS（28.0 vs 10.0个月）和OS（未达到 vs 29.0个月），是优选方案。此外，单纯PACC突变患者可从二代TKI中获益更多，S768I突变亚型对TKI的应答优于E709X亚型。

这项研究针对预后较差的EGFR突变晚期NSCLC患者（M1c2期或PD-L1≥25%），采用口服长春瑞滨联合伏美替尼的一线全口服治疗方案，旨在克服现有静脉联合方案毒性高、不便携的局限，主要终点为研究者评估的PFS。目前研究处于招募阶段。

这项系统综述与荟萃分析纳入了31项研究，显示对比单用TKI，EGFR-TKI联合局部消融一线治疗可显著改善PFS（HR=0.45）和OS（HR=0.52），且获益在寡转移及未经选择人群、不同治疗时机和部位、不同TKI代次中均保持一致。该研究提示在异质性的证据基础上，将局部消融治疗整合入一线EGFR TKI治疗中可提供一致且具有临床意义的生存获益，且毒性可接受。

这项针对晚期EGFR突变NSCLC患者的多中心、随机对照II期研究，旨在探索一线靶向联合化疗诱导治疗后，基于微小残留病灶（MRD）指导的适应性维持治疗策略。实验组根据每3个月的MRD和影像结果动态调整方案（MRD阴性用TKI单药，阳性则联合培美曲塞），对照组采用固定方案的TKI联合培美曲塞维持。主要终点为PFS，预期该策略能在保证生存获益的同时减轻治疗负担、改善患者生活质量。

中位随访26.7个月时，中位OS为18.0个月。亚组分析表明，远环区插入突变患者的OS显著优于近环区插入患者（HR=0.58）；基线ctDNA阴性患者相比阳性患者的中位PFS（14.5 vs 6.9个月）和OS（36.6 vs 19.2个月）均显著更长。

一项单中心研究（K.Y. Fan.Abstract 208eP）评估了恩考芬尼+Binimetinib+奥希替尼三联方案治疗奥希替尼耐药后出现获得性BRAF改变的EGFR突变NSCLC患者（共5例）。结果显示，ORR为20%（1例部分缓解），但该例缓解持续时间长达32个月；中位PFS为2.8个月，中位OS为6.6个月。主要毒性为胃肠道反应，提示该方案对多数患者疗效有限，但少数患者可能获得持久获益。一项前瞻性研究（M. Shimokawa.Abstract 197eP）因入组缓慢提前终止（仅7例），评估了阿法替尼用于一线奥希替尼耐药、EGFR突变NSCLC患者的疗效。结果显示，阿法替尼总体疗效有限（中位PFS 3.0个月，ORR 14.3%），但经过分子选择的亚组，尤其是携带EGFR复合突变的肿瘤，获得了有限时间内的临床获益。研究提示奥希替尼进展时进行全面的NGS检测有助于指导后续的基因型导向治疗选择。

PRECISION研究（J. Xu.Abstract 139TiP）正在进行，是一项首次人体Ib/IIa期试验，评估奥希替尼联合Capivasertib（AKT抑制剂）治疗奥希替尼进展后伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变的EGFR突变晚期NSCLC患者，IIa期主要终点为ORR，有望为克服PI3K/AKT通路介导的耐药提供新策略。

这项针对中国EGFR突变NSCLC患者的真实世界研究发现，一线奥希替尼的主要耐药机制为MET扩增（20%），基于TKI的治疗是最常见的后续治疗模式（56%）。第三代TKI联合化疗相比单纯化疗显示出更优的生存获益（中位PFS：6.4 vs 4.4个月；中位OS：17.3 vs 11.9个月），提示该联合方案可能是一种有效的治疗策略，但需前瞻性研究进一步验证。

一项针对经多线治疗（中位4线）的EGFR突变NSCLC患者的真实世界研究（Y. Xu. Abstract 199eP）显示，舒沃替尼治疗的ORR为31.0%，DCR为71.8%，中位PFS为3.2个月，中位OS为12.7个月，支持舒沃替尼作为后线治疗的有效选择。

这项前瞻性、开放标签、多中心II期研究旨在评估双倍剂量阿美替尼（220 mg，QD）用于一线第三代EGFR-TKI治疗后出现特定进展模式（缓慢进展、寡进展或基于CEA定义的潜在进展）的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效与安全性。主要终点为PFS，该研究已于2026年1月启动，有望为耐药后剂量强化策略提供前瞻性证据。

此外，一项Ib期研究（X. Dong. Abstract 31P，）显示，阿美替尼联合HS-10241（MET-TKI）治疗EGFR-TKI经治，EGFR突变合并MET扩增的晚期NSCLC，在115例可评估患者中，确认的ORR为48.7%，中位PFS为7.4个月，中位OS为25.4个月；不同既往TKI治疗史亚组的缓解率存在差异（41.8%~60.0%），整体耐受性良好。

这项回顾性真实世界研究纳入55例EGFR突变NSCLC伴脑膜转移患者，评估含EGFR-TKI方案联合鞘内化疗（甲氨蝶呤或培美曲塞）的疗效与安全性。结果显示：中位强化治疗无进展生存期（PFS2）为9.56个月，其中19Del亚组最长（22.93个月），非经典突变亚组最短（1.07个月）；治疗后脑脊液细胞计数越低的患者与更长的PFS2相关；22例患者颅内症状改善。所有患者耐受良好，无新安全信号。脑脊液细胞计数可作为潜在预后标志物。

这项真实世界研究纳入38例EGFR突变NSCLC伴脑膜转移患者，评估高剂量阿美替尼（165/220 mg）的疗效与安全性。结果显示，总体队列中位OS为10.97个月，软脑膜转移缓解率为55.26%。在预后良好亚组中，高剂量与标准剂量（110 mg）的OS无显著差异；而在预后差亚组中，大多数患者接受高剂量治疗，中位OS达11.47个月。治疗总体耐受良好，提示高剂量阿美替尼可能使预后差的软脑膜转移患者获益，需前瞻性研究验证。

IV期SATIN研究（J.W.J. Huijs. Abstract 41P）评估了奥希替尼联合颅脑放疗的安全性。结果显示，同步治疗未引起急性重度毒性。在立体定向放疗队列中，4个月和6个月时均观察到神经认知下降，但通常为轻度，且早期下降常可缓解。全脑放疗队列因早期疾病相关脱落无法有效评估。一项回顾性队列研究（O. Higuera Gomez. Abstract 494ep）探讨了药物基因组SNPs（ABCB1/ABCG2）与一线奥希替尼治疗患者CNS进展风险的关系。在17例无脑转移患者中，高风险基因型患者的CNS进展风险具有非显著的升高趋势（OR 3.3；p=0.538）。

一项系统综述和荟萃分析（B.M. El-Khalifa. Abstract 353eP）评估了伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC伴或不伴CNS转移的疗效和安全性。结果显示，CR率为0%，ORR为45%，DCR为90%，平均PFS为9.76个月。颅内与颅外疗效无显著差异，160mg剂量组PD率更高，80mg剂量组PR率较高。不良反应罕见（2%），主要为腹泻和转氨酶升高。