期刊精要 | Lancet：ACHIEVE-3研究揭示2型糖尿病患者疗效与安全性对比

• 本研究旨在对比Orforglipron与口服司美格鲁肽在二甲双胍单药控制不佳的 2 型糖尿病患者中的疗效与安全性

• 在二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者中，12 mg 和 36 mg Orforglipron在 52 周糖化血红蛋白较基线平均变化方面，非劣效且优于 7 mg 和 14 mg 司美格鲁肽

背景与方法

• Orforglipron是一种新型非肽类胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂，设计用于每日口服，且不受进食或饮水限制

• 本项为期 52 周、随机、开放标签、阳性药物对照、多中心、跨国 Ⅲ 期研究（NCT06045221），纳入阿根廷、中国、日本、墨西哥及美国 131 家医学研究中心与医院的成年（≥18 岁）2 型糖尿病患者，入组标准为二甲双胍（每日≥1500 mg）控制不佳、糖化血红蛋白（HbA_1c）7.0%~10.5%（53~91 mmol/mol）、体重指数（BMI）≥25 kg/m²；受试者按 1:1:1:1 随机分配至Orforglipron 12 mg 组、Orforglipron 36 mg 组、司美格鲁肽 7 mg 组或司美格鲁肽 14 mg 组；所有组别均设有最长 4 周的剂量导入期及 52 周治疗期，药物均每日口服一次

• 本研究在意向性治疗人群中主要评估Orforglipron 36 mg vs 司美格鲁肽 14 mg、Orforglipron 12 mg vs 司美格鲁肽 7 mg在第 52 周糖化血红蛋白较基线平均变化的非劣效性（非劣效界值 0.3%）；预设在达到非劣效后进行优效性层级检验

主要发现

• 2023 年 9 月 22 日至 2025 年 8 月 22 日，共招募 1698 名受试者并随机分为Orforglipron 12 mg 组（n= 424 ）、36 mg 组（n= 423）；司美格鲁肽 7 mg 组（n= 426 ）、14 mg 组 （n=425 ）

• 基于治疗方案估计量，基线平均糖化血红蛋白为 8.3%，第 52 周较基线平均变化分别为：Orforglipron 12 mg：-1.71%（标准误 0.07）；Orforglipron 36 mg：-1.91%（0.08）；司美格鲁肽 7 mg：-1.23%（0.05）；司美格鲁肽 14 mg：-1.47%（0.06）

• 组间估计治疗差异：Orforglipron 12 mg vs 司美格鲁肽 7 mg：-0.48%（95% CI -0.65~-0.31；P<0.0001）；Orforglipron 36 mg vs 司美格鲁肽 14 mg：-0.44%（-0.62~-0.26；P<0.0001）；Orforglipron 12 mg vs 司美格鲁肽 14 mg：-0.24%（95% CI -0.41~-0.072；P=0.0050）；Orforglipron 36 mg vs 司美格鲁肽 7 mg：-0.68%（-0.85~-0.50；P<0.0001）

• 研究达到主要非劣效性目的，且两个剂量的Orforglipron均优于两个剂量的司美格鲁肽，包括 12 mg Orforglipron优于 14 mg 司美格鲁肽

• 最常见不良事件为胃肠道反应：Orforglipron 12 mg 组 249 例（59%）、36 mg 组 245 例（58%）；司美格鲁肽 7 mg 组 157 例（37%）、14 mg 组 193 例（45%），绝大多数为轻至中度

• Orforglipron组因不良事件停药的受试者更多（12 mg 组 37 例 [9%]，36 mg 组 41 例 [10%]），高于司美格鲁肽组（7 mg 组 19 例 [4%]，14 mg 组 21 例 [5%]）

• Orforglipron组平均心率升高更明显（12 mg 组 3.7 次 / 分；36 mg 组 4.7 次 / 分），司美格鲁肽组则为 7 mg 组 1.0 次 / 分、14 mg 组 1.5 次 / 分

• 研究期间共发生 4 例死亡：Orforglipron 12 mg 组 1 例、36 mg 组 1 例，司美格鲁肽 7 mg 组 2 例

临床意义

• 在二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者中，口服 orforglipron 12mg、36mg 在降糖、减重方面显著优于口服司美格鲁肽 7mg、14mg，给药更便捷；但胃肠道不良反应、停药率与心率增幅更高，需在疗效与耐受性间平衡