在PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者中，一线免疫治疗出现原发耐药后继续使用免疫治疗并联合铂类化疗的疗效研究

免疫检查点抑制剂的使用在近年来已经显著改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局。针对 PD-1 或其配体 PD-L1 的药物在既往未接受治疗的晚期疾病中展现了显著疗效，尤其是在 PD-L1 肿瘤比例评分达到或超过 50% 的患者中。免疫治疗单药已经成为这一人群的一线标准治疗方式，且在无可治疗的基因变异的情况下，其疗效明显优于基于铂类的传统化疗。然而，尽管治疗取得进展，仍有约三成患者无法从免疫单药中获益，被界定为原发耐药，即无论是以疾病进展作为最佳反应，还是稳定疾病持续不足六个月。此类早期治疗失败与显著较差的预后相关，构成了当前临床的重要难题。

虽然多项前瞻性试验已经显示铂类化疗联合免疫治疗相比单纯化疗可带来优势，且这一趋势与 PD-L1 表达无关，但关于免疫单药与免疫联合化疗之间的直接比较结果仍在等待中。在欧洲，由于较好的毒性特征和可重复的疗效证据，PD-L1≥50% 患者多首选免疫单药。间接比较则提示，在帕博利珠单抗的基础上加入化疗可降低早期进展风险。在临床实践中，当免疫单药一线失败时，多采用组织学驱动的铂类双药化疗顺序治疗，但效果常常不理想，且目前有关此类顺序策略的观察性数据仍有限。EMPOWER-Lung 01 研究提示，在 PD-L1≥50% 的患者中，于免疫单药后进展时加入组织学匹配的铂类化疗可能带来一定益处，但由于是否在进展后继续使用免疫药物由研究者决定而非随机分配，因此该结果解释受到限制。

基于此，本研究旨在描述 PD-L1≥50% 且使用免疫单药出现原发耐药的患者的临床特征，并评估在进展后继续维持抗 PD-1 治疗并联合化疗是否较单纯更换至化疗带来更好的结局。

本研究为多中心回顾性观察研究，纳入 2015 年至 2024 年 5 月期间于五家欧洲转诊中心接受免疫单药一线治疗的晚期肺癌患者。携带 EGFR 经典突变、ALK 或 ROS1 易位的患者被排除。对于非鳞癌，EGFR/ALK/ROS1 检测属标准，其他更广泛的 NGS 检测并非必须，且随国家与中心而异，因而无法完全排除未检测到的分子事件。收集的资料包括人口学、组织学、分子特征、ECOG 体能状态、治疗信息、影像评估、转移部位、治疗不良反应以及随访与死亡日期。研究重点在比较原发耐药患者第二线选择继续免疫联合化疗或仅接受化疗的疗效。原发耐药定义采用 SITC 标准，即最佳反应为进展或稳定疾病不足六个月。影像评估按各中心常规，无集中审核。寡进展定义为不足四个可局部治疗的新发病灶。是否继续免疫由中心实践及临床医师判断。

主要终点为 PFS2，即从一线免疫治疗开始至第二次进展或死亡的时间，以全面反映序贯策略的效果；PFS1 亦记录。次要终点包括 OS 及第二线治疗的客观缓解率，按 RECIST 1.1 由研究者评估，无中心审核。未统一收集病灶级别数据，因此无法进行肿瘤负荷分析。生存估计采用 Kaplan–Meier 法，组间比较用 log-rank 检验，计数资料用 Fisher 或卡方检验，显著性定义为双侧 P<0.05。

共有 366 名患者接受一线免疫治疗，其中 21 名因接受 PD-1 与 CTLA-4 联合治疗而被排除。余下患者中 331 名使用帕博利珠单抗，9 名使用纳武利珠单抗，5 名使用阿替利珠单抗。311 名患者的 PD-L1≥50%，但其中 18 名因生存资料不全而排除，最终纳入 293 名。多数患者为男性，组织学多为腺癌，95% 有吸烟史。81% 的 ECOG PS 为 0–1，88% 存在 1–3 个转移灶。肝、脑转移分别占 10% 与 21%。一线免疫治疗的中位随访为 40.9 个月，中位 PFS 与 OS 分别为 9.2 与 22.1 个月。原发耐药发生于 119 名患者（38%）。其 PFS 中位仅 1.9 个月，而非原发耐药者为 25.9 个月。与非耐药组相比，原发耐药者更常呈现多部位进展，而寡进展比例明显较低。此组 ECOG≥2 的比例亦更高。

在原发耐药者中，仅半数（61 名）接受第二线治疗。其中 52 名（44%）接受铂类化疗，可联合或不联合免疫，其中 34 名接受仅化疗，18 名在进展后继续免疫联合化疗。两组基线特征在第二线起始前大体相似，包括 ECOG、转移灶数量、肝脑转移等。部分关键分子指标如 TP53、STK11、KEAP1 状态存在较多缺失。

在分析时点，52 名第二线患者中已有 45 名（86%）发生进展或死亡。整体中位 PFS2 为 9.3 个月。联合免疫者的中位 PFS2 为 12.3 个月，而单纯化疗者为 7.0 个月。中位 OS 也显著更长（21.8 对 10.1 个月）。可评估者中，联合治疗的 ORR 为 66.7%，高于化疗组的 39.3%。联合组仅 1 例出现 3 级免疫相关肺炎，未见其他 ≥3 级毒性。

本研究强调晚期非小细胞肺癌 PD-L1≥50% 人群中原发耐药的挑战性，其发生率达 38%，与文献一致。较高比例可能反映真实世界中更复杂的患者构成，包括更高肿瘤负荷与较差的体能状态。本研究显示，若患者在免疫单药后快速进展，继续免疫联合铂类化疗可能带来更佳生存，而非单纯换用化疗。寡进展患者可能从局部治疗中获益，但多数原发耐药者呈多部位进展，提示疾病更具侵袭性，需要进一步研究其生物学本质。

既往研究显示，原发耐药者接受后续化疗的预后十分有限，CLARITY 研究中化疗的中位 OS 仅为 6.8 个月。本研究的结果与 EMPOWER-Lung 01 的探索性数据一致，该研究也提示在进展后加入化疗并继续免疫可能获益。尽管证据仍有限，但本研究显示联合治疗似乎能够挽救早期进展，改善疾病控制。

免疫耐药机制涉及多重因素，包括肿瘤内在遗传特征、微环境及宿主免疫状态。KRAS、STK11/KEAP1 等突变常与免疫抑制性表型相关，CD8 浸润减少，导致免疫治疗反应不良。此外，高肿瘤负荷也可能通过系统性免疫抑制机制导致耐药。由于本研究 NGS 数据缺失较多，无法进行深入的生物标志物分析。

化疗可能通过多机制增强免疫效应，如调节肿瘤微环境、诱导免疫原性细胞死亡、减少抑制性免疫细胞等。理论上，继续免疫同时引入化疗作为第二线可能抵消部分不利基因型的影响。本研究中联合组较高的 ORR 与较低的以 PD 为最佳反应比例支持这一推论。

本研究的局限性包括回顾性设计、样本量较小、关键分子数据缺失较多，以及治疗分配可能存在选择偏倚。影像评估时间的不一致亦可能影响结果的精确性。尽管如此，本研究为在真实世界中描述该类原发耐药人群提供了重要资料，并提示继续免疫联合化疗可能是一项值得进一步验证的策略。

本研究指出，PD-L1 高表达患者中免疫单药的原发耐药问题十分突出，并提示继续免疫并加用化疗可能带来生存改善。未来应通过前瞻性研究明确升级与降阶策略，并探索如何及早识别免疫单药的非获益者，以便及时调整方案，优化这一预后较差人群的治疗结局。