Nature子刊综述丨从NMIBC到MIBC：局限性膀胱癌治疗策略的演进与争鸣

与MIBC相比，NMIBC通常预示着较好的预后，但其高复发率和疾病进展的可能性突显了精确诊断和管理策略的关键需求。近年来，NMIBC的诊断和治疗均取得重要进展。

1. 诊断进展

风险分层

风险适应性治疗是NMIBC管理的基石。欧洲泌尿外科学会（EAU）和美国泌尿外科学会（AUA）-泌尿肿瘤学会（SUO）的NMIBC诊疗指南整合了临床和组织学参数，将患者分为低危、中危和高危类别，其中EAU指南还纳入极高危类别，以指导个体化治疗。关于原发性、小（直径≤3 cm）、单发的高级别Ta肿瘤的分层存在争议：尽管部分指南将其归为中危，但临床证据表明其复发与进展风险更接近高危肿瘤，国际膀胱癌组织（IBCG）仍将其视为高危。

新兴尿液生物标志物 

多种尿液生物标志物已用于膀胱癌诊断与监测，但因研究设计差异、对照选择不当等问题，尚缺乏前瞻性试验证明其在临床决策中的效用以及在部分个体中省略膀胱镜检查的安全性，膀胱镜检查仍然是膀胱癌诊断和监测的金标准。尿液肿瘤DNA（utDNA）的二代测序（NGS）是新兴方向，但需警惕区域癌化带来的背景突变干扰。utDNA还可为FGFR抑制剂等靶向治疗提供筛选信息。

2. 标准治疗概述

NMIBC的标准治疗为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）。术后5年膀胱内复发率和进展率因风险组别差异显著，分别在15%-61% 及1%-22% 之间波动。

• 低危：术后单次膀胱内灌注化疗可改善无复发生存期（RFS）。

• 中危：建议辅助膀胱内灌注化疗或1年BCG治疗。

• 高危：建议3年BCG辅助治疗。

• 极高危：建议立即行根治性膀胱切除术（RC）。

3. 手术进展

增强膀胱镜检查

利用光动力诊断（PDD）、窄带成像或人工智能（AI）的增强膀胱镜技术，可提升膀胱癌检出率。PDD需向膀胱注入光敏剂，该物质会选择性聚集于癌细胞中，并在蓝光照射下发出荧光。窄带成像基于将照明光过滤为被血红蛋白强烈吸收并被黏膜反射的特定波长，通过增强黏膜与血管结构（后者在肿瘤中常呈富集状态）的光学对比度，有助于肿瘤可视化。基于膀胱镜图像数据集训练的AI工具可辅助实时肿瘤检测，目前已接近临床转化。有力的数据支持采用PDD提升TURBT时的膀胱癌检出率并降低复发率。尽管近期随机对照试验（RCT）未显示RFS获益，但研究设计存在争议。

经尿道整块切除术（ERBT）

对于直径不超过3cm的膀胱肿瘤，ERBT逐渐成为传统分块TURBT的替代方案。荟萃分析显示，ERBT与传统TURBT在RFS和无进展生存期（PFS）上无显著差异，但可显著提高逼尿肌取样率，降低膀胱穿孔和闭孔神经反射风险，提示其在改善肿瘤分期并减少手术并发症方面更具优势。

4. 未接受过BCG治疗NMIBC的治疗进展

器械辅助治疗

诸如膀胱热灌注化疗（HIVEC）、射频热化疗及电化学灌注疗法等技术旨在增强膀胱内药物输送。然而，由于后勤挑战、不同风险组间试验结果不一致以及其他新型膀胱内疗法的出现，这些器械辅助疗法尚未在临床实践中广泛应用。现有证据表明，HIVEC在中危NMIBC中未显示优于常温化疗，但在高危患者中或可成为BCG短缺或禁忌时的替代方案，仍需进一步验证。

化疗消融

化疗消融通过膀胱内给药以在不进行手术的情况下根除肿瘤。这一理念对体弱患者和伴有多种合并症的患者极具吸引力，可避免TURBT和麻醉带来的潜在并发症，尤其适用于小体积、低-中危NMIBC患者。综合多项证据表明，对于经严格筛选的低危或中危NMIBC患者，化学消融可作为TURBT的一种非手术替代方案。

药物治疗

BCG仍是中-高危NMIBC患者的金标准。但多项研究显示，对于未接受过BCG治疗的中危NMIBC患者，单药膀胱内化疗耐受性更优，被认为是一种替代性的辅助治疗方案。辅助吉西他滨与多西他赛（GemDoce）膀胱内治疗方案在高危患者中展现出潜力，正在III期BRIDGE试验中与BCG进行头对头比较。

过去十年间，NMIBC的药物研发蓬勃发展，这主要得益于明确的监管指南支持将单臂试验作为BCG无应答的高危NMIBC的注册途径。近年来，ICI联合BCG在未接受过BCG治疗的高危NMIBC中取得进展。III期CREST和POTOMAC试验显示，Sasanlimab或度伐利尤单抗联合BCG可显著改善患者的无事件生存期（EFS）或DFS，但未改善OS，且毒性增加。另一项III期ALBAN试验未显示阿替利珠单抗的获益。尽管ICI联合方案有望获批，但在OS等终点未改善的情况下，EFS或DFS的获益必须与BCG联合全身ICI治疗带来的毒性显著增加进行仔细权衡。

5. BCG无应答NMIBC的治疗进展

至少1/3 NMIBC患者在BCG治疗后出现高级别疾病复发。若在充分BCG治疗期间疾病持续存在（BCG难治型）或治疗后短期内复发（早期复发），则视为BCG无应答。若BCG治疗不充分，或疾病复发发生较晚（晚期复发），则被归类为BCG经治。

多数指南建议对BCG无应答的高危NMIBC患者实施根治性膀胱切除术（RC）。然而，该手术与显著并发症风险和潜在永久性QoL损害相关，且90天死亡率达1-5%，这些因素在制定治疗方案时均需权衡。近年来，多项保留膀胱疗法取得进展。

• 帕博利珠单抗：II期KEYNOTE-057研究显示，CR率达40.6%，但持久缓解率偏低（12个月DFS为19%）以及全身性毒性风险（≥3级TRAEs发生率13%）限制了该药的使用。

• Nadofaragene firadenovec（非复制型重组腺病毒）：关键性单臂III期试验显示，CR率达53.4%，24%患者在12个月时保持无病状态，4%患者出现≥3级TRAEs。

• Nogapendekin alfa inbakicept（NAI，IL-15超激动剂）联合BCG：关键性Ⅱ/Ⅲ期QUILT-3.032试验显示，CR率达70.7%（3个月时为54.8%），45.1%的患者在12个月时保持无病状态；≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为23%。

• Cretostimogene grenadenorepvec（溶瘤腺病毒）：单臂III期BOND-003试验显示，CR率达75.5%，12个月DFS为46.4%。24个月根治性膀胱切除术免除率达84.5%，且未报告≥3级TRAEs。CORE-001试验显示，Cretostimogene grenadenorepvec联合帕博利珠单抗3个月CR率为82.9%，12个月CR率为57.1%，无患者进展至MIBC。

• TAR-200（新型膀胱内渗透压药物递送系统）：IIb期SunRISe-1试验显示，3或6个月CR率为83.5%，12个月CR率为45.9%，≥3级TRAEs发生率为12.9%。加用抗PD-1抗体Cetrelimab未增加获益。

• 膀胱内灌注GemDoce：临床上广泛使用的超说明书二线治疗方案，证据主要来自回顾性研究。

NMIBC膀胱内治疗药物及作用机制

1. 局限性膀胱癌分期影像学进展

多参数磁共振成像（mpMRI）结合膀胱影像报告与数据系统（VI-RADS）在区分NMIBC与MIBC方面表现出良好准确性，有助于筛选适合早期根治性治疗的患者。BladderPath RTC显示，MRI引导路径可缩短MIBC患者确定性治疗时间，并可能改善癌症特异性生存（CSS），但也引发了是否会带来过度治疗的担忧。新辅助化疗VI-RADS（nacVI-RADS）和FDG-PET-CT在疗效评估和分期中也有应用潜力。AI在影像学中的应用正逐步兴起。

2. 手术治疗

机器人辅助RC（RARC）vs 开放式RC（ORC）

RC仍是MIBC治疗的基石。多项RCT和系统综述显示，RARC与ORC在并发症、切缘阳性率、肿瘤学结局及QoL方面无显著差异。ORC手术时间更短，但出血量、输血率、血栓风险及住院时间更长。值得注意的是，这两种手术方式的术后结局主要受外科医生经验和机构手术量影响，而非手术方式本身。

扩大vs标准盆腔淋巴结清扫术（PLND）

一些回顾性研究数据显示，对比标准PLND，在RC中行扩大PLND可获得更优的肿瘤学结局。然而，SWOG S1011和LEA两项前瞻性RCT均未显示扩大PLND在DFS或OS上的获益，且并发症风险更高。目前普遍认为患者仅需接受标准PLND。

3. 新辅助治疗

基于顺铂的NAC

III期SWOG 8710 RCT和III期BA06 30894 RCT证实，甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素和顺铂（MVAC）与顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱（CMV）NAC方案可显著改善患者的OS和DFS。一项来自11项试验共3,005例患者的荟萃分析显示，基于铂类的NAC方案使5年OS绝对获益提高了5%。

临床实践中，吉西他滨联合顺铂（GemCis）更为常用，但III期VESPER试验显示，在新辅助治疗亚组中，对比GemCis，剂量密集（dd）MVAC与更优的5年OS和更低的膀胱癌相关死亡累积发生率相关。

围术期免疫治疗

III期NIAGARA试验显示，对比单纯NAC，围术期GemCis联合度伐利尤单抗显著改善了患者的EFS和OS，该方案已于2025年3月获FDA批准，成为新标准。正在进行的单臂IIIb期NIAGARA-2试验正进一步评估围术期度伐利尤单抗联合新辅助ddMVAC或GemCis在临床实践中的应用。然而，鉴于NIAGARA试验中单纯NAC组的患者未接受ICI辅助治疗，ICI获益究竟源于新辅助、辅助，抑或两者兼有尚不明确。

围术期抗体药物偶联物（ADC）

靶向nectin-4的ADC Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗（EV-P）方案在转移性尿路上皮癌中疗效显著。III期EV-303研究显示，围术期EV-P显著改善了不适合顺铂治疗MIBC患者的EFS和OS，pCR率达57.1%。III期EV-304试验与III期VOLGA试验（新辅助EV+围术期度伐利尤单抗±围术期抗CTLA-4抗体Tremelimumab）结果备受期待。

4. 保留膀胱的治疗策略

三联疗法（TMT）

TMT，即最大程度TURBT联合化疗与放疗，已成为MIBC的标准选择之一。由于缺乏足够的高质量RCT，比较TMT与RC的证据十分有限。一项回顾性研究显示，经倾向性评分匹配后，TMT与RC在DFS、MFS和CSS方面无显著差异。麻省总医院一项长期报告显示，接受TMT治疗的MIBC患者5年和10年CSS率分别为66%和59%。与早期患者（1986–1995）相比，近期患者（2005–2013）的CR率、5年CSS率均有提高，且5年挽救性膀胱切除术率有所降低。这些数据共同表明，TMT可作为MIBC患者的有效治疗选择，但筛选出最佳候选者至关重要。在当代研究中，接受TMT治疗的患者大多具有cT2期疾病（90%）、无肾积水（90%）且实现了肿瘤完全切除（82%）的特征。TMT要求患者具有高度依从性，约15%的患者可能因肿瘤残留或复发而需要接受RC，这使得终身膀胱监测至关重要。

新辅助治疗后的积极监测

对于在新辅助治疗后达到cCR的患者，避免RC和TMT的主动监测策略已展现出良好前景。II期RETAIN-1试验评估NAC后达到cCR且携带DDR基因突变的患者主动监测的可行性。但该试验未达到其主要终点，主动监测队列2年MFS仅为76%。然而，II期HCRN GU16-257试验探索了对NAC联合围术期纳武利尤单抗后达到cCR的患者进行主动监测的可行性，且不考虑DDR生物标志物状态。该试验cCR率为43%，在选择主动监测的患者中，2年MFS为97%。综合多项研究提示，对于经过严格筛选且新辅助治疗后达到cCR的患者，基于审慎的再分期，主动监测可能是RC一种可行且安全的替代方案。

5. 辅助治疗

目前已有多项大型队列III期RCT确立了辅助ICI治疗作为具有不良病理特征患者（无论是否接受过NAC）RC后的标准治疗。CheckMate 274试验显示，辅助纳武利尤单抗显著改善了DFS和OS。AMBASSADOR试验显示，辅助帕博利珠单抗同样改善了DFS，但未显示出OS获益的信号。但在同一疾病背景下，IMvigor010试验显示，辅助阿替利珠单抗未显示出DFS或OS的统计学显著差异。纳武利尤单抗是目前唯一获得FDA批准用于MIBC辅助治疗的ICI，并已成为NAC后存在残留MIBC（ypT2–4a或N1–3）患者的标准治疗，以及未接受过NAC但具有不良病理特征（pT3–4a或N1–3）患者的辅助化疗替代方案。

6. 指导MIBC治疗管理的生物标志物进展

ctDNA

ctDNA能实时反映肿瘤负荷和肿瘤基因组状态，这在多种不同的临床场景中可能具有重要价值。IMvigor010和CheckMate 274事后分析显示，RC后ctDNA阳性患者预后更差，且更能从辅助ICI中获益。III期IMvigor011试验前瞻性评估了辅助阿替利珠单抗对比安慰剂，在RC后12个月内持续或转为ctDNA阳性患者中的疗效。结果显示，阿替利珠单抗组患者DFS和OS均得到改善。此外，在研究期间检测为阴性并持续保持ctDNA阴性预后良好，证实了对于因MIBC接受膀胱切除术后未检测到ctDNA的患者，推迟辅助治疗是安全的。

总体而言，在诊断时、新辅助治疗后或RC后未检测到ctDNA的MIBC患者，其临床预后更佳，这提示了降低治疗强度和随访监测强度的可能性。

组织生物标志物

组织生物标志物在局限性MIBC患者临床决策中的应用仍然有限。PD-L1、TMB、DDR基因改变及基于RNA的分子分型等尚不足以指导常规临床决策，需前瞻性试验进一步验证。