中国发表 | 基于肠道微生物组聚类识别新发1型糖尿病青少年血糖控制相关亚型

近日，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）内分泌科翁建平、郑雪瑛及岳彤研究团队在国际期刊MedComm在线发表一项研究，首次基于粪便宏基因组学数据对新发1型糖尿病青少年进行无监督聚类，揭示了与血糖控制密切相关的疾病内型，明确了拟杆菌属-粪臭素轴的潜在调控作用，为1型糖尿病精准管理提供了全新微生物组学靶点。

研究背景

1型糖尿病是临床与生物学高度异质性的自身免疫性疾病，儿童患者血糖控制差异显著，但多数无法达到国际儿童青少年糖尿病学会（ISPAD）推荐的HbA_1c<7%的目标，其背后的分子机制尚不明确。肠道微生物组作为关键环境因素参与1型糖尿病发病，但既往研究多聚焦成人或长病程患者，且多采用分辨率较低的16S rRNA测序，缺乏多组学整合的机制探索。

核心研究发现

宏基因组聚类识别两个血糖控制差异显著的亚组

研究纳入69例病程≤3年的新发1型糖尿病青少年作为发现队列，通过K-means无监督聚类将其分为两个微生物特征截然不同的亚组，且仅HbA_1c水平存在统计学差异（p=0.023），其余临床指标（年龄、病程、自身抗体、血脂、人体测量学指标等）均无显著差异：

• 高HbA_1c组（18例）：HbA_1c中位数7.45%[6.85;8.40]

• 低HbA_1c组（51例）：HbA_1c中位数6.90%[6.30;7.60]

微生物特征方面：

• 低HbA_1c组肠道菌群α多样性（Chao1指数）显著更高（p=0.039）

• 高HbA_1c组富集拟杆菌门（以普雷沃菌属为核心标志物，LDA评分5.59）

• 低HbA_1c组富集厚壁菌门及4种拟杆菌属物种：卵形拟杆菌、木聚糖拟杆菌、诺氏拟杆菌、解纤维素拟杆菌

• 基于核心微生物特征构建的SVM模型，五折交叉验证区分两组的AUC达0.95

多组学验证：色氨酸代谢是核心调控通路

对发现队列进行血清代谢组与脂质组检测，结果显示：

• 代谢组：低HbA_1c组色氨酸来源代谢产物显著富集，其中粪臭素是差异最显著的代谢物；血清素、L-犬尿氨酸也呈升高趋势

• 脂质组：低HbA_1c组磷脂酰胆碱PC(16:1/22:6)显著升高（q=0.09）

• 功能通路：肠道微生物与血清代谢组的重叠富集通路为色氨酸代谢、卟啉代谢和半乳糖代谢，色氨酸代谢为最核心通路

微生物特征的独立验证与健康人群预测价值

• 独立验证队列（16例病程≤5年的新发1型糖尿病患者）中，7种核心微生物特征联合区分血糖控制良好（HbA_1c<7%）与不佳（HbA_1c≥7%）的AUC达0.854，上述4种拟杆菌属物种在血糖控制良好组丰度更高

• 健康对照队列（56例）中，基于发现队列训练的SVM模型可将其分为高、低血糖风险亚组，两组的微生物特征（重叠率53%-65%）与功能通路（重叠率57%-85%）与1型糖尿病队列高度一致

潜在机制探索

相关性分析显示，4种拟杆菌属物种与血清粪臭素水平呈显著正相关（r=0.24-0.35），校正性别、年龄、BMI、胰岛素剂量后相关性仍存在（β=0.251-0.290）。研究提出假说：

• 拟杆菌属可将色氨酸转化为吲哚-3-乳酸，再与低HbA_1c组富集的梭菌属协同生成粪臭素，后者可通过改善胰岛素敏感性、促进葡萄糖摄取调控血糖

• 拟杆菌属表达的过氧化氢酶（K03781）可增强肝脏TDO及肠道IDO活性，促进犬尿氨酸通路激活，通过免疫调节维持胰岛稳态