期刊精要 | 司美格鲁肽在2型糖尿病与肥胖症治疗中的次优治疗反应荟萃分析

• 司美格鲁肽（semaglutide）在诱导持续减重、改善血糖控制以及降低多种心血管代谢风险因素方面的疗效已得到充分证实，并且持续重塑着临床实践

• 本研究基于已发表的随机对照试验开展，量化研究了各项随机对照试验中接受司美格鲁肽治疗的患者的次优治疗反应率及治疗中断率，系统性评估患者在达成与司美格鲁肽代谢作用直接相关的核心治疗终点时存在的局限性

• 通过解析不同代谢人群中的反应异质性，本研究提醒临床医生关注可能出现次优治疗反应的患者亚群，强调了在2型糖尿病（T2DM）与肥胖症治疗中实施个体化治疗策略的必要性

背景与方法

• 司美格鲁肽作为胰高血糖素样肽-1（ GLP-1）受体激动剂，大量证据证实其在治疗肥胖症和T2DM时，还能降低心血管和肾脏疾病风险，但目前关于患者出现次优治疗反应或因不良事件终止治疗的比例，相关数据仍较为有限

• 本研究旨在评估达到治疗终点的次优反应率，以凸显个体化治疗在司美格鲁肽治疗中的重要性，并探讨在广泛的患者群体中，司美格鲁肽临床试验期间受试者的停药率

• 从Medline和Embase检索到3264项研究，经去重、筛后纳入33项符合标准的随机对照试验（RCTs），共涉及21,023例受试者，平均随访59周；受试者按是否合并T2DM分层，非糖尿病人群标准化剂量为2.4 mg/周，糖尿病人群为1 mg/周

• 主要评估体重下降（≥5%、≥10%、≥15%、≥20%）、糖化血红蛋白（HbA_1c）控制（≤6.5%、≤7%）的次优反应比例，同时分析代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、慢性肾病（CKD）相关疗效，以及不良反应和治疗中断率

• 主要采用单臂比例荟萃分析，为降低异质性，基于人群（T2DM vs. 非T2DM）、试验持续时间（≤52 周 vs. ≥ 52 周）和样本量进行了敏感性分析

主要发现

体重下降的次优反应：糖尿病人群显著更高

• 非 T2DM 人群：14.1% 未实现≥5%体重下降，30.1%未实现≥10%体重下降

• T2DM 人群：46.1% 未实现≥5%体重下降，79.8%未实现≥10%体重下降

• 亚组分析：试验持续时间、样本量对体重下降的次优反应比例无显著影响，仅合并T2DM且使用 2.4 mg每周的人群（STEP 2 试验）次优反应略低（31.2%未达≥5%、54.4%未达≥10%）

糖化血红蛋白控制的次优反应：近4成患者未达严格标准

• 5,470 例T2DM人群中有38.3%未实现HbA_1c＜6.5%，22.5%未实现 HbA_1c＜7%

• 异质性较高（I² 均＞95%），大样本试验（n＞400）的次优反应比例更高

MASH与肾病相关疗效：部分患者无改善

• MASH（F2-F3 肝纤维化）：0.4 mg/日组41.0%、2.4 mg/周组37%未实现MASH缓解且肝纤维化无进展；肝硬化组司美格鲁肽对肝纤维化改善无显著效果

• T2DM合并CKD：18.7%发生主要肾病终点事件（肾衰竭、估算肾小球滤过率[eGFR]下降≥50%、肾病/心血管死亡），9.3%出现eGFR持续下降≥50%

不良反应与治疗中断：胃肠道不良事件常见

• 中断率：7.4%受试者因总体不良事件（AE）停药，4.7%受试者因胃肠道相关AE停药

• 常见AE：恶心（21.8%）、腹泻（13.5%）、便秘（9.8%）、呕吐（9.4%）；此类AE在非T2DM人群更为常见，如恶心达32%

• 罕见AE：胆囊/肝脏相关AE发生率为1%-2%，急性胰腺炎＜1%

临床意义

• 尽管司美格鲁肽治疗获益显著，但同样需要明确的是：即便在设计严谨的随机对照试验中，仍有相当一部分患者会出现疗效异质性，或因AE而终止治疗

• 全面、辩证地认识司美格鲁肽的突破性价值与临床局限性，对于指导后续研究、优化患者筛选、最大化代谢性疾病的长期治疗结局至关重要；在尚未完全明确导致次优治疗反应的潜在生物学机制之前，临床医生应对此类疗效不佳的患者给予同理心，等待新一代肥胖症治疗药物的研发与问世