转移性胃癌治疗进展

胃癌和胃食管结合部癌是全球重要疾病负担，在全球恶性肿瘤中发病率居第五位，癌症死亡原因中居第四位。其发病具有明显地域差异，2020年诊断的病例中，69%发生于东亚和中南亚，以日本、韩国和中国发病率最高。流行病学趋势显示，近端胃癌和胃食管结合部腺癌发病上升，可能与肥胖和胃食管反流病增加有关；相反，远端胃癌患病率下降，这被归因于卫生条件改善、腌制和加工食物摄入减少以及幽门螺杆菌的广泛根除。胃癌患者常伴衰弱和明显症状负担，包括厌食、体重下降和吞咽困难。约27%的患者存在衰弱状态，这与治疗相关毒性、手术并发症和死亡率增加有关，因此需要个体化和多学科照护。

虽然WHO和Laurén等传统组织学分类仍然重要，但分子分型在预后判断和治疗决策中的作用日益关键。TCGA为初治早期胃癌的分子异质性提供了基础框架，将肿瘤分为EBV阳性、MSI型、基因组稳定型和染色体不稳定型4类。EBV阳性和MSI肿瘤与免疫反应性及较好结局相关，而GS型富集于弥漫型组织学并预后较差。然而，这一分类在晚期疾病中的适用性有限，因为TCGA未能反映转移性疾病中分子演化和治疗选择压力。来自CHECKMATE 649、KEYNOTE-059、KEYNOTE-061和KEYNOTE-062试验队列的基因组分析显示，与早期胃癌相比，晚期癌中MSI和EBV阳性比例明显更低，而GS亚型相对富集。PANGEA和VIKTORY等研究还揭示了FGFR2扩增和MET信号激活等潜在可靶向改变，而这些在早期疾病中代表性不足。这些发现强调了转移性疾病情境化分子特征分析的重要性。

晚期胃癌的管理取决于患者的生物标志物谱。临床实践中，检测范围受药物可及性、监管批准和医疗资源限制影响。常规决策至少应检测dMMR/MSI、PD-L1、HER2和claudin 18.2。组织或ctDNA的大Panel检测常可发现更多改变，但其中多数仍属研究性或尚不能直接指导临床。FGFR2、EGFR、MET和PIK3CA等反复出现的异常，对可进入相应临床试验的患者具有意义。其中，FGFR2过表达在这些靶点中临床进展最靠前。

全身化疗仍是转移性胃癌或胃食管结合部癌治疗的主体。多项荟萃分析表明，与最佳支持治疗相比，全身化疗可改善生存。氟嘧啶-铂类双药是标准一线化疗骨架。多项关键试验显示，奥沙利铂联合口服氟嘧啶与顺铂加持续输注5-FU相比，疗效相当而耐受性更好，因此构成许多西方国家的当前实践。东亚则更倾向于S-1联合铂类方案。所有这些双药方案为后续免疫治疗和生物标志物驱动治疗奠定了基础。

越来越多证据支持在特定体能良好的患者中使用含多西他赛的三药方案。PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX研究显示，TFOX较FOLFOX显著改善PFS、OS和ORR，但3级及以上不良事件更多。V325研究同样显示，在顺铂和5-FU基础上加用多西他赛可改善OS，但代价是毒性显著增加。FLOT65+试验则提示，在适当调剂剂量后，老年患者也可耐受多西他赛三药。总体而言，这些研究支持在追求更强疾病控制的体能良好患者中使用含多西他赛三药，尤其可能适用于缺乏HER2过表达、claudin 18.2、PD-L1表达或MSI-H/dMMR等可操作标志物的患者。相反，GO2研究纳入因衰弱而不能耐受标准剂量化疗的患者，结果证明减量双药化疗在OS上不劣于标准剂量，同时毒性明显更少，生活质量保留更好。

一线化疗联合抗PD-1抗体显著改善了晚期胃癌患者的生存。全球III期CheckMate 649研究确立了nivolumab联合化疗作为HER2阴性患者的新标准治疗。在预设的PD-L1 CPS≥5亚组中，nivolumab加化疗显著改善OS；在CPS≥1人群中也观察到一致但幅度较小的OS获益；而在CPS<1患者中则未观察到显著OS改善。KEYNOTE-859研究同样显示，pembrolizumab联合化疗可改善HER2阴性胃癌不同PD-L1亚组患者的生存，而且PD-L1表达越高，获益越大，CPS≥10患者获益尤为明显。RATIONALE-305则显示，tislelizumab联合化疗较单纯化疗显著改善OS，并且在PD-L1肿瘤面积阳性率TAP≥5%的患者中获益更大。TAP与CPS之间具有较高一致性，支持TAP作为可重复的替代方法。

ATTRACTION-4是在东亚开展的重要III期试验，但未达到主要终点。尽管nivolumab联合化疗改善了PFS，但未改善OS。可能原因包括亚洲地区后续ICI使用更多以及肿瘤亚型构成不同。不过，ORIENT-16和GEMSTONE-303等其他东亚III期试验则显示，一线加入抗PD-(L)1抗体可改善OS。ICI与化疗联合总体耐受性良好，但会带来免疫相关不良事件，最常见累及皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌器官，也可出现肺炎、心肌炎和神经系统综合征等少见但严重毒性。多数免疫相关不良事件在及时应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂后可逆，3级及以上事件总体发生率仍低于化疗。

综合现有证据，抗PD-(L)1抗体联合氟嘧啶-铂类化疗支持用于HER2阴性、PD-L1阳性的晚期胃癌一线治疗。但关键研究存在方法学局限。多个注册研究为开放标签，多数按PD-L1表达层级分析，因此富集了PD-L1高表达肿瘤，同时未排除低表达或阴性肿瘤。这种设计虽保留统计学严谨性，却降低了低表达或阴性小亚组效应估计的精确度。FDA肿瘤药物顾问委员会汇总分析显示，CPS<1患者并无生存优势，而CPS 1-4或5-9患者仅有有限获益。因此，PD-L1更应被视为“富集性标志物”，而非绝对决定获益的指标。监管阈值也并不一致：EMA建议nivolumab用于CPS≥5、tislelizumab用于TAP≥5%、pembrolizumab用于CPS≥1；NCCN和FDA则支持CPS≥1作为治疗阈值；ESMO和ASCO强烈支持在CPS≥5时加用ICI，而CPS 1-4则主张结合临床背景、患者偏好和其他潜在更高获益方案进行个体化决策。

在双免疫阻断方面，CheckMate 649中的nivolumab加ipilimumab未能延长CPS≥5患者的OS，且毒性增加，因此未能进入一线。COMPASSION-15研究中，PD-1×CTLA4双抗cadonilimab联合化疗显著改善OS和ORR，并在所有CPS亚组中都观察到生存改善，包括通常从单纯抗PD-1增加获益有限的PD-L1 CPS<5人群，但该研究没有设置“化疗+抗PD-1”对照，因此其相对于当前一线标准的真实地位仍待确定。RELATIVITY-060中，在nivolumab联合化疗基础上加用抗LAG3抗体relatlimab未带来益处。相反，抗TIGIT抗体domvanalimab显示出潜力，EDGE-Gastric研究结果促成了STAR-221 III期试验。另有PD-L1/TGFβ双功能抑制剂SHR-1701联合化疗在HER2阴性患者中显示OS改善，但缺乏与“抗PD-1+化疗”直接比较的数据。

在生物标志物指导的一线治疗中，dMMR和MSI-H是ICI疗效的关键预测指标。dMMR指MLH1、MSH2、MSH6或PMS2中的一个或多个错配修复蛋白功能缺失，MSI则是由于错配修复缺陷导致微卫星区域广泛长度变异。dMMR/MSI-H胃癌具有高突变、明显免疫浸润和免疫调节通路上调等生物学特征，因此对ICI反应更强。CheckMate 649等研究的亚组分析显示，MSI-H肿瘤接受nivolumab联合化疗时获益显著高于微卫星稳定肿瘤；无化疗方案nivolumab加ipilimumab也改善了该人群的OS和ORR。KEYNOTE-059、061和062亚组分析则表明，MSI-H肿瘤对抗PD-1单药高度敏感，即使在既往接受多线治疗的患者中，ORR也达46.7%至57.1%。KEYNOTE-062中，pembrolizumab联合化疗虽提高了ORR和12个月PFS，但也增加了毒性。NO LIMIT研究是首个前瞻性评估MSI胃癌一线无化疗nivolumab加低剂量ipilimumab的试验，ORR为62.1%，中位PFS 13.8个月，12个月OS率79.5%，但41%患者因免疫毒性停药。这些结果提示，抗PD-1单药对MSI胃癌高度有效，部分患者可能仅用ICI单药即可，但是否联合化疗或抗CTLA4能否带来额外净获益，仍需头对头试验明确。

HER2是由17号染色体ERBB2编码的跨膜受体酪氨酸激酶，在胃癌中可有高达20%的过表达，且具有确定的预后和预测意义。HER2检测以IHC为基础，IHC 3+定义为HER2阳性，IHC 2+需再用ISH确认扩增。不同于乳腺癌，胃癌HER2阳性存在明显的时空异质性。曲妥珠单抗联合氟嘧啶-铂类化疗长期以来是一线标准。KEYNOTE-811进一步证明，在PD-L1 CPS≥1患者中，pembrolizumab加曲妥珠单抗和化疗可显著改善OS，从而确立该三联方案为新的一线标准。T-DXd作为已获批二线及后线的HER2 ADC，目前正在一线探索。DESTINY-Gastric03证实其与化疗和pembrolizumab联合的可行性，DESTINY-Gastric05和ARTEMIDE-Gastric01正在进一步验证。其他HER2靶向新药也在积极推进，包括disitamab vedotin、HLX22和zanidatamab。HERIZON-GEA-01中，zanidatamab联合化疗改善了PFS，含tislelizumab的三联方案在中期分析中显示OS获益，但其对照组未纳入抗PD-1治疗，因此解释仍需谨慎。

Claudin 18.2是胃上皮紧密连接分子，在恶性转化后因极性破坏而暴露，因而成为可及的系统治疗靶点。它不是直接致癌驱动，而是由恶性转化暴露出的肿瘤相关靶点。以IHC中到强阳性且≥75%肿瘤细胞表达定义时，约30%至40%的患者为阳性，并具有明显的肿瘤内和病灶间异质性。Zolbetuximab是首个获批的一线抗claudin 18.2单抗，适用于HER2阴性、CLDN18.2阳性的晚期胃癌或胃食管结合部癌。SPOTLIGHT和GLOW两项III期研究均显示其可改善PFS和OS，但ORR并未明显提高。其常见不良反应为恶心和呕吐，尤其在未行胃切除患者中更常见，往往需要减慢输注速度并联合多种止吐药。因此，对于既CLDN18.2阳性又PD-L1阳性的患者，在zolbetuximab与ICI之间如何权衡，毒性谱和ORR缺乏改善是关键考量。另一方面，双特异性claudin 18.2×4-1BB抗体givastomig在早期研究中显示出跨不同表达水平的活性和较好的安全性，支持进一步扩展研究。

FGFR2是胃癌中的新兴靶点，可操作异常包括约4%至9%的扩增以及最高达30%的FGFR2b蛋白过表达。Bemarituzumab是靶向FGFR2b的人源化去岩藻糖基化IgG1抗体。FIGHT研究中，在FGFR2b过表达或FGFR2扩增的肿瘤中，bemarituzumab联合mFOLFOX6显示出PFS改善趋势和显著OS改善；事后分析还显示，FGFR2b表达越高，获益越大。角膜毒性如干燥和角膜炎是其类效应。FORTITUDE-101和102两项III期试验正在以≥10%表达阈值进一步验证。FORTITUDE-101在预设中期分析时曾显示PFS和OS均显著改善，但延长随访后疗效信号减弱，而且其对照组未纳入目前已成为PD-L1 CPS≥5亚群标准治疗的抗PD-1，因此尚不能视为改变实践的研究。小分子FGFR抑制剂如futibatinib和derazantinib也在探索中。

此外，MET、EGFR、PI3K-AKT-mTOR和VEGF-VEGFR2等通路也曾被探索。Rilotumumab和onartuzumab等MET通路药物在III期试验中失败，暴露出标志物阈值设置和试验设计的问题。EGFR过表达和扩增虽然在胃癌中并不少见，但EXPAND和REAL3等III期研究均为阴性。mTOR抑制剂everolimus无论在一线还是难治性环境中均未改善结局。抗血管生成药物虽在二线有效，但在一线中加入bevacizumab或ramucirumab均未改善OS，因此并非常规一线方案。

随着可操作生物标志物数量增加，共表达已成为治疗决策中的临床相关因素。KEYNOTE-811中，高达88%的HER2阳性肿瘤同时PD-L1阳性；而claudin 18.2表达则看起来与其他标志物相对独立。FGFR2b也显示部分重叠。作者据此提出了一个按治疗相关性由高到低排序的一线分层框架：MSI/dMMR、HER2、claudin 18.2、PD-L1。该算法反映的是作者基于当前证据和实践模式的专家解读，而不是正式循证指南，但其核心前提是：治疗前应完成全面的前置生物标志物分析。

在二线及以后治疗中，即使在ICI时代，大多数晚期胃癌患者仍会在一线后进展。治疗选择取决于分子特征、既往治疗、残余毒性和体能状态。在未筛选人群中，ramucirumab加paclitaxel仍是优选二线方案。FOLFIRI加ramucirumab、伊立替康或多西他赛单药、以及trifluridine/tipiracil也是可选方案。由于仅约40%的一线患者能进入二线，ARMANI试验评估了HER2阴性疾病在一线疾病控制后提早切换至paclitaxel-ramucirumab维持，结果显示PFS和OS改善，但毒性增加。ICI在一线后的角色并不明确：pembrolizumab单药在二线并未优于paclitaxel，而nivolumab基于ATTRACTION-02在东亚获批用于ICI初治患者的三线治疗。

在未来方向方面，作者重点讨论了诊疗一体化和ctDNA。诊疗一体化策略通过将配体与诊断性或治疗性核素连接，实现基于靶点表达的全身评估和定向放疗。目前胃癌中正在探索HER2、claudin 18.2、纤维蛋白和FAP等靶点。89Zr-trastuzumab PET可揭示转移灶HER2表达的空间异质性，并与trastuzumab治疗PFS相关；claudin 18.2、纤维蛋白和FAP相关探针也显示出前景。ctDNA作为微创工具，可用于治疗选择、微小残留病灶检测和耐药监测。SCRUM-Japan GI-SCREEN和GOZILA研究表明，基于NGS的ctDNA检测可准确重建胃肠道肿瘤基因组图谱，缩短筛查时间，并提高试验入组率。ctDNA阳性在胃癌中具有明确的不良预后意义，且可比影像提前6至94周发现复发，治疗中ctDNA下降通常与疗效相关。但其预测价值尚未得到证实，因此仍需前瞻性干预试验验证。

在可及性与公平性方面，作者指出，治疗创新虽不断拓展潜在治愈或改变病程的可能性，但这些进展在不同医疗体系中的可及性极不均衡。低收入国家患者甚至难以获得5-FU或奥沙利铂等基础化疗药物，家庭灾难性支出比例很高；中高收入国家通常能获得基本仿制药，但pembrolizumab和nivolumab等免疫药物在公费体系中仍常难以获得，即便可获得，自付费用也可能高得难以承受。高收入国家内部同样存在不平等，例如HER2 ADC的可及性受保险、机构能力和地理位置影响，ADC年治疗费用可超过15万美元。作者因此强调，胃癌治疗中的不平等是一条连续谱，从低资源环境中连基础化疗都缺乏，到富裕体系中因经济和物流障碍而无法获得先进疗法。

总之，转移性胃癌的治疗格局正持续向生物标志物指导策略转移。治疗获益越来越集中于分子界定亚群，而一线治疗基础仍是氟嘧啶-铂类化疗，再根据标志物选择性叠加免疫治疗和靶向治疗。当前一线治疗同时面临原发和继发耐药的高风险，因此需要从第一代抗体进一步迈向ADC、双抗和细胞治疗等下一代模式。ctDNA和诊疗一体化等动态、微创平台则有望改进患者筛选、实时监测疾病并支持更具适应性的治疗策略。