顶刊精要｜综述：聚焦慢性自发性荨麻疹中肥大细胞的靶向性

CSU概述

◆ CSU定义为无明确诱因、症状发作不可预测的疾病；全球患病率约为3%；多数患者症状持续超过1年，约40%的患者表示疾病对其生活质量造成严重或极严重消极影响

◆ CSU的诊断以临床为主，需综合全面的病史采集、体格检查（包括患者提供的资料和影像）、基础诊断检查、疾病活动度评估、生活质量的影响以及疾病控制情况；根据国际指南，实验室检查可包括血细胞分类计数、C反应蛋白和/或红细胞沉降率

◆ CSU主要由2型炎症驱动，涉及肥大细胞、2型辅助性T（Th2）细胞和白介素（IL）-4、IL-13等细胞因子；肥大细胞被认为是CSU发病机制的核心驱动因素和重要治疗靶点

◆ CSU的主要疗法通过第二代抗组胺药、肥大细胞失活、IL-4/IL-13阻断和靶向IgE治疗等方式，靶向肥大细胞及其介质；但部分CSU病例对上述治疗无应答，提示疾病可能还涉及Ⅰ型和Ⅱb型自身免疫外的其他机制

CSU的治疗和管理

◆ 现行指南

• EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI近期更新了荨麻疹诊断和管理国际指南，纳入了基于循证的荨麻疹诊断和治疗方法；现行指南推荐标准剂量第二代H1抗组胺药作为症状性CSU患者的一线疗法

• 对高剂量第二代H1抗组胺药治疗2-4周无应答的患者，指南推荐加用奥马珠单抗；奥马珠单抗治疗CSU的标准剂量为每4周1次300 mg，对于≥12岁、对奥马珠单抗部分或完全无应答的成人和青少年，可考虑超说明书增加剂量至600 mg和/或提高给药频率至每2周1次

• 环孢素A是一种钙调磷酸酶抑制剂，可超说明书用于奥马珠单抗难治性CSU，即奥马珠单抗治疗6个月以上疾病仍未得到有效控制

• 对于重度CSU的急性发作，可采用20-50 mg泼尼松等效剂量的口服糖皮质激素治疗，控制炎症和免疫细胞外渗；口服类固醇治疗不应超过10天，且仅在证实其他疗法治疗不足时考虑使用

• 目前CSU治疗指南不推荐白三烯受体拮抗剂和低假性过敏原饮食，因支持其疗效的证据尚十分有限

• 其他需根据个体案例使用的药物包括：硫唑嘌呤、氨苯砜、多塞平、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、窄谱中波紫外线等，但少有文献支持其在CSU中的应用

◆ 新疗法

• 2025年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准度普利尤单抗治疗12岁及以上抗组胺药难治性CSU成人和青少年患者；3项随机、安慰剂对照3期临床试验（LIBERTY-CSU CUPID A、B、C）评估了度普利尤单抗治疗CSU的作用，研究周期均为24周；数据显示安全性与度普利尤单抗在其他获批适应证中的研究结果一致，最常见的不良反应为注射部位反应

• 2025年9月，FDA批准不可逆口服布鲁顿酪氨酸激酶（BKT）抑制剂remibrutinib作为首个治疗第二代H1抗组胺药难治性CSU成人患者的靶向口服治疗药物；两项3期、安慰剂对照临床试验（REMIX-1和REMIX-2）评估了remibrutinib对≥18岁第二代抗组胺药难治性CSU患者的疗效

• Barzolvolimab、briquilimab等抗KIT单克隆抗体可与KIT结合，抑制干细胞因子的结合；一项2期随机临床试验研究了人源化IgG1κ单克隆抗体barzolvolimab治疗208例抗组胺药难治性CSU的疗效，结果研究组患者较安慰剂组显著改善

• Janus激酶（JAK）抑制剂在多种皮肤疾病中的应用日益广泛，多篇病例报告概述了其治疗CSU的获益；鉴于目前关于JAK抑制剂治疗CSU的研究和病例报告样本量较小，仍需开展更多研究

• Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）属于MRGPRX家族的四个成员之一；目前缺乏MRGPRX2抑制剂药理疗效的临床数据，但该类药物为CSU及其他肥大细胞介导的疾病带来了新希望

• 已有实验研究探讨了司库奇尤单抗等IL-17抑制剂、美泊利珠单抗和reslizumab等IL-5抑制剂治疗CSU的作用，初步研究显示出希望，但基于目前的文献，暂无法提出正式推荐

• 抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体特泽利尤单抗已获批用于治疗≥12岁成人和青少年的重度哮喘，目前正在研究其用于抗组胺药难治性CSU

肥大细胞沉默

◆ 肥大细胞沉默子等新型药物已被证明可与免疫调节跨膜受体结合，通过多种通路抑制肥大细胞活化和脱颗粒

◆ Ig样超家族是一类跨膜受体，包括唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）等多种抑制性受体，在CSU的治疗中被广泛研究并作为靶点

◆ 目前已在2a期临床试验中评估了靶向Siglec-8的人源化单克隆抗体lirentelimab对奥马珠单抗初治和奥马珠单抗耐药的抗组胺药耐药的CSU和CIndU患者的疗效

特殊人群的治疗

◆ 对于儿童CSU患者，国际指南推荐使用第二代H1抗组胺药，包括比拉斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、氯雷他定、卢帕他定，需结合药物可及性和患者年龄进行药物选择

◆ 妊娠和哺乳期女性应尽量避免系统治疗，尤其在妊娠早期；国际指南推荐使用第二代H1抗组胺药，因其兼具安全性和有效性；第二代H1抗组胺药剂量递增治疗可用于妊娠期，但其安全性研究尚不充分，需谨慎使用

◆ 奥马珠单抗在妊娠期的使用已得到研究，显示出良好安全性，并无致畸性证据

◆ 肥大细胞及其下游的2型炎症介质是CSU发病、症状产生和持续的核心驱动因素，也是目前主要的治疗靶点

◆ 指南推荐第二代H1抗组胺药作为CSU的一线治疗，但部分患者表现为难治性

◆ 随着对驱动CSU免疫介导机制的深入研究，多种新药相继涌现并持续被研究，为实现更有效和个体化治疗带来新的希望