First-in-class KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib在晚期NSCLC和胰腺癌患者中的疗效与安全性
First-in-class KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib在晚期NSCLC和胰腺癌患者中的疗效与安全性的核心信息是什么？
一项近期发表于《新英格兰医学杂志》的I期临床研究显示，新药Setidegrasib（ASP3082）在既往治疗失败、携带KRAS G12D突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，展现出积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。其中，NSCLC的研究数据于近日在丹麦哥本哈根召开的2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布（摘要号：1O）。 《...
一项近期发表于《新英格兰医学杂志》的I期临床研究显示，新药Setidegrasib（ASP3082）在既往治疗失败、携带KRAS G12D突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，展现出积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。其中，NSCLC的研究数据于近日在丹麦哥本哈根召开的2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布（摘要号：1O）。 《新英格兰医学杂志》官网截图 一句话总结 首个人体I期研究表明，KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib（600 mg静脉给药，每周一次）在既往经治的晚期KRAS p.G12D突变非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，为靶向蛋白降解这一全新治疗策略在KRAS p.G12D驱动实体瘤中的应用提供了临床验证。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：KRAS、非小细胞肺癌、胰腺癌、安全性。
本文核心问答
Q1: 这篇资讯的核心内容是什么？
一项近期发表于《新英格兰医学杂志》的I期临床研究显示，新药Setidegrasib（ASP3082）在既往治疗失败、携带KRAS G12D突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，展现出积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。其中，NSCLC的研究数据于近日在丹麦哥本哈根召开的2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布（摘要号：1O）。 《新英格兰医学杂志》官网截图 一句话总结 首个人体I期研究表明，KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib（600 mg静脉给药，每周一次）在既往经治的晚期KRAS p.G12D突变非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，为靶向蛋白降解这一全新治疗策略在KRAS p.G12D驱动实体瘤中的应用提供了临床验证。
Q2: 本文属于哪个学科分类，涉及哪些关键词？
本文属于「ONCO前沿」分类，涉及关键词：KRAS、非小细胞肺癌、胰腺癌、安全性。
Q3: 这篇资讯的发布时间是什么？
本文发布于1774950526，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。
一项近期发表于《新英格兰医学杂志》的I期临床研究显示，新药Setidegrasib（ASP3082）在既往治疗失败、携带KRAS G12D突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，展现出积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。其中，NSCLC的研究数据于近日在丹麦哥本哈根召开的2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布（摘要号：1O）。
《新英格兰医学杂志》官网截图
首个人体I期研究表明，KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib（600 mg静脉给药，每周一次）在既往经治的晚期KRAS p.G12D突变非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，为靶向蛋白降解这一全新治疗策略在KRAS p.G12D驱动实体瘤中的应用提供了临床验证。
KRAS p.G12D变异是PDAC中最常见的KRAS替代突变（约占40%），也见于约5%的NSCLC患者。与已有多种获批靶向药物的KRAS G12C不同，KRAS G12D缺乏可供共价抑制剂结合的反应性半胱氨酸残基，且仅具有浅表的switch II结合口袋，使其成为长期以来公认的药物设计难题。尽管近年来多种KRAS G12D抑制剂已进入临床开发，但目前尚无任何靶向KRAS G12D的药物获批上市。
Setidegrasib（ASP3082）是一种同类首创（First-in-class）的KRAS G12D靶向蛋白降解剂，通过形成由KRAS G12D蛋白、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和von Hippel–Lindau E3连接酶组成的三元复合物，选择性降解KRAS G12D蛋白并抑制下游信号通路。这一机制有别于传统的小分子抑制策略，有望实现对致癌蛋白更彻底、更持久的消除。
本研究为一项I期、开放标签、国际多中心单臂研究，包括剂量递增和剂量扩展队列。Setidegrasib以10 mg递增至800 mg的剂量每周一次静脉给药，剂量递增采用贝叶斯连续再评估法。纳入经组织或血液检测确认携带KRAS p.G12D变异的、既往至少接受过一线系统治疗的局部晚期不可切除或转移性实体瘤成人患者。
主要终点为安全性指标，包括剂量限制性毒性（DLT）和不良事件（AE），并确定最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、药代动力学及肿瘤组织中KRAS G12D蛋白水平的变化。探索性终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
2022年6月21日至2025年4月24日，共纳入203例患者（NSCLC 59例、PDAC 124例、其他实体瘤20例）。其中123例入组剂量递增队列，80例入组剂量扩展队列。最终选定的II期推荐剂量为600 mg，每周一次静脉给药，共76例患者接受该剂量治疗（NSCLC 45例、PDAC 31例）。
安全性（600 mg，N=76）
所有患者均出现治疗期间不良事件，42%的患者发生≥3级不良事件，33%出现严重不良事件。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为93%，但≥3级TRAE仅为9%（7例）。最常见的TRAE为输注相关反应（80%）和恶心（30%）。输注相关反应中最常报告的为瘙痒和皮疹（各30%）及荨麻疹（25%）。所有输注相关反应均为1–2级，未观察到≥3级事件。78%的输注相关反应发生于首次输注时，后续疗程中发生率逐渐降低。输注相关反应导致63%的患者暂时中断治疗，但无患者因此停药。
仅2例患者（3%）因不良事件永久停药；4例（5%）患者进行了剂量调整。剂量递增阶段DLT发生率极低（3/123，2%），未达到最大耐受剂量。中位相对剂量强度为97.8%，88%的患者达到≥80%的相对剂量强度，提示良好的治疗依从性。中位暴露时间为16.6周。无治疗相关死亡事件。
NSCLC疗效（600 mg二线及以上，N=45）
在45例接受600 mg Setidegrasib二线及以上治疗的NSCLC患者中，截至2025年11月10日，中位随访9.7个月，ORR为36%（95% CI，22–51），其中1例患者观察到待确认的部分缓解，15例患者观察到经确认的部分缓解。在这15例患者中，中位至缓解时间为1.4个月（范围：1.2–8.1）。预估6个月缓解率为76%（95% CI，41–92）。中位PFS为8.3个月（95% CI，4.1–NE）。预估6个月和12个月OS率分别为77%（95% CI，62–87）和59%（95% CI，40–74），中位OS未达到（95% CI，8.7–NE）。在32例接受二线或三线治疗的NSCLC亚组中，12例患者（38%；95% CI，21–56）观察到客观缓解。
PDAC疗效（600 mg二线/三线，N=21）
在21例接受600 mg Setidegrasib二线（7例）或三线（14例）治疗的PDAC患者中，中位随访15.2个月，ORR为24%（95% CI，8–47），5例均为确认的PR。中位至缓解时间为4.1个月（范围：1.3–8.2），中位DOR为4.2个月（95% CI，2.7–NE）。中位PFS为3.0个月（95% CI，1.4–6.9），中位OS为10.3个月（95% CI，4.2–13.0）。
药效学
Setidegrasib在肿瘤组织中展现出剂量依赖性KRAS G12D蛋白降解作用，在≥450 mg剂量时达到降解平台。600 mg剂量下，NSCLC患者中位降解率为70.6%，PDAC患者为95.5%。循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示，在疾病稳定或部分缓解的NSCLC患者中，KRAS p.G12D变异等位基因频率（VAF）中位最大降幅达98.2%；PDAC患者中为91.3%，提示显著的分子水平缓解。
Setidegrasib是同类首创的KRAS G12D靶向蛋白降解剂，在临床试验中展现出抗肿瘤活性，其结果为靶向蛋白降解作为一种可行的新型治疗方式在KRAS p.G12D驱动实体瘤中的应用提供了概念验证。
在NSCLC中，Setidegrasib的ORR（36%）和中位PFS（8.3个月）显著优于目前二线标准方案多西他赛±雷莫芦单抗（ORR约9%–23%，中位PFS约3.0–4.5个月），并与其他KRAS G12D抑制剂的I期数据（ORR约30%–60%，中位PFS约6.5–8.5个月）处于相近水平。
在PDAC中，现有二线化疗方案的中位PFS通常不足3个月，中位OS约6个月，且缺乏标准三线治疗方案。Setidegrasib在以三线治疗为主的人群中实现了24%的ORR和10.3个月的中位OS，提示其在这一严重未满足需求的治疗领域中的潜在价值。
从安全性角度而言，Setidegrasib输注相关反应虽然常见，但均为低级别、短暂且可管理，且无患者因此停药。≥3级TRAE发生率仅9%，无治疗相关死亡，显著低于部分KRAS G12D抑制剂和pan-RAS抑制剂报告的同类数据。这一安全性特征支持进一步探索Setidegrasib的联合用药策略。
该研究也存在一定局限性：作为首个人体I期研究，样本量有限，随访时间相对较短，且未设计与标准治疗的比较研究。生物标志物分析属探索性质，KRAS G12D降解应答的预测因素尚待明确。此外，不同瘤种间的随访时间存在差异（NSCLC 9.7个月 vs. PDAC 15.2个月）。
总之，Setidegrasib作为同类首创的KRAS G12D靶向蛋白降解剂，在晚期NSCLC和PDAC患者中展现出具有前景的抗肿瘤活性和良好的安全性，确立了靶向蛋白降解在KRAS p.G12D驱动实体瘤中的临床可行性，支持其在合理联合方案中继续进行临床开发。
参考文献：
Park W, Kasi A, Spira AI, et al. Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026. doi:10.1056/NEJMoa2600752 (Copyright © 2026 Massachusetts Medical Society).
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引用格式：First-in-class KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib在晚期NSCLC和胰腺癌患者中的疗效与安全性. 发布日期：1774950526. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/3692 参考DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2600752
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