News | 口服IL-23受体拮抗剂Icotrokinra治疗中重度银屑病IIb期研究：早期且持续的药效学应答与临床疗效显著相关

近期，国际权威临床研究期刊JCI Insight在线发表了Icotrokinra治疗中重度斑块状银屑病的IIb期临床研究药效学（PD）分析结果（FRONTIER-1&2; NCT05223868、NCT05364554）。该研究由洛克菲勒大学、弗雷堡大学等全球多家顶尖医学机构共同完成，证实了全球首个口服IL-23受体（IL-23R）选择性靶向肽Icotrokinra，可在中重度银屑病患者中诱导剂量依赖性、早期且持续的药效学应答，且该应答与皮肤清除的临床疗效高度相关，为银屑病的口服靶向治疗提供了全新的循证依据。

银屑病是一种常见的慢性免疫介导炎症性疾病，西方国家人群患病率达2%~4%，其中斑块状银屑病占比约90%。其发病核心机制为IL-23/IL-17炎症轴异常活化，IL-23与受体结合后驱动致病性T细胞及固有免疫细胞活化，进而引发角质形成细胞异常增殖、皮肤炎症浸润与皮损形成。

当前银屑病治疗仍存在显著未满足需求：

• 传统全身口服药物（甲氨蝶呤、环孢素等）疗效有限，且存在严重不良反应风险；

• 靶向IL-23/IL-17轴的生物制剂虽疗效显著，但需静脉/皮下注射，受患者针剂恐惧、用药偏好限制，临床应用率不足；

• 已获批的新型口服药物（磷酸二酯酶4抑制剂阿普米司特、TYK2抑制剂氘可来昔替尼），相较生物制剂存在疗效不足或安全性/耐受性顾虑。

值得关注的是，现有IL-23通路抑制剂均靶向可溶性IL-23配体，尚无获批药物直接靶向IL-23R。Icotrokinra（曾用名JNJ-77242113）是首个且唯一的口服靶向肽，可高亲和力选择性结合IL-23R，竞争性阻断IL-23近端信号通路及下游炎症因子产生，临床前研究已证实其具备良好的口服生物利用度与安全性，无药物相互作用风险。

在已完成的IIb期FRONTIER-1研究中，Icotrokinra 100mg每日两次（BID）治疗16周，79%的患者达到PASI 75应答，40%实现皮损完全清除（PASI 100）；其长期扩展研究FRONTIER-2也证实，疗效可持续至52周，且无新增安全信号。本研究进一步系统分析了Icotrokinra的全身与皮肤局部药效学特征，及其与临床应答的相关性。

本研究基于两项多中心临床研究开展：

• FRONTIER-1：随机、双盲、安慰剂对照、剂量爬坡IIb期研究，纳入中重度斑块状银屑病患者，随机分配至Icotrokinra 25mg每日一次（QD）、25mg BID、50mg QD、100mg QD、100mg BID组或安慰剂组，治疗周期16周；

• FRONTIER-2：长期扩展（LTE）研究，对受试者进行最长1年的治疗随访，安慰剂组患者在16周后交叉至Icotrokinra 100mg QD治疗。

核心评估方法包括：

• 血清样本生物标志物检测，随访至治疗52周，评估全身药效学变化；

• 皮损组织活检转录组学分析、皮肤胶带粘贴样本蛋白定量检测，随访至治疗16周，评估皮肤局部药效学变化；

• 群体药代动力学/药效学（PK/PD）建模，分析药物暴露、药效学应答与临床疗效的相关性。

全身系统性药效学应答：剂量依赖性、早期起效且长期持续，靶点抑制高度选择性

Icotrokinra治疗呈显著剂量依赖性，可全面下调IL-23/IL-17轴及银屑病疾病相关血清生物标志物，其中100mg BID剂量组降幅最大。

• 起效快速且应答持续：治疗第4周即可观察到血清IL-17A、IL-17F、IL-22、β-防御素2（BD-2）水平的显著下降，该抑制效应持续至治疗52周；安慰剂组交叉至Icotrokinra治疗后，也出现与原治疗组一致的生物标志物降幅。

• 靶点抑制高度特异：血清广谱蛋白组学分析显示，治疗52周后，检测的5420种循环蛋白中仅11种出现显著下调（FDR<0.05，log2FC<-1），其中8种为已明确的银屑病/IL-23通路活化相关蛋白；同时，Icotrokinra全程未改变血清IL-23配体水平，规避了其他受体拮抗剂常见的配体水平升高问题，证实其仅选择性阻断IL-23驱动的炎症，对全身循环蛋白无广泛影响。

皮肤局部药效学应答：逆转皮损病理特征，实现炎症转录组与蛋白组的正常化

• 转录组学层面：治疗16周后，Icotrokinra组皮损的转录组特征趋近于非皮损皮肤，可显著下调银屑病特征性上调基因集（如MAD-3、MAD-5上调基因集），抑制IL-23/IL-17、TNF-α等疾病相关信号通路，同时回调疾病中下调的特征基因集，而安慰剂组无此效应。

• 蛋白组学层面：微创皮肤胶带粘贴样本检测证实，Icotrokinra 100mg BID治疗16周后，皮损中BD-2、IL-17A、IL-17F、IL-22等银屑病关键致病蛋白水平显著降低，降至与非皮损皮肤相当；5415种检测蛋白中，仅9种与非皮损皮肤存在差异，且均与银屑病发病机制无关，证实其可实现皮损炎症蛋白谱的全面正常化。

药效学应答与临床疗效呈强相关性，暴露-效应关系高度一致

• 血清BD-2水平的log2倍变化与PASI改善百分比呈强负相关（R=-0.6，P<2.2×10^-16），血清IL-22水平变化也与PASI应答显著相关（R=-0.4，P<2.2×10^-16），生物标志物降幅越大，患者PASI改善程度越高。

• 群体PK/PD模型显示，Icotrokinra对PASI评分与血清BD-2水平的影响具有相似的时程与幅度，药物暴露-临床应答、暴露-生物标志物应答的关系高度一致，证实其临床疗效由靶向IL-23R的药效学效应直接驱动。

本研究全面证实，Icotrokinra作为首个口服IL-23R选择性靶向肽，可诱导剂量依赖性的药效学应答，早至治疗第4周、持续至52周稳定下调IL-23通路活化与银屑病严重程度相关生物标志物，同时实现皮损局部炎症转录组与蛋白组的正常化，且药效学应答与临床皮损清除疗效强相关，完全契合其选择性抑制IL-23驱动炎症的作用机制。

此外，本研究首次证实，微创皮肤胶带粘贴采样可作为有创皮肤活检的替代手段，用于银屑病疾病生物学评估与治疗应答监测，为临床实践提供了新的技术路径。

目前，Icotrokinra治疗中重度斑块状银屑病的多项全球多中心III期临床试验（ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL、ICONIC-ADVANCE 1/2）正在开展，将进一步在更大规模人群中验证其长期安全性与疗效，有望为银屑病患者提供一款高疗效、高安全性的口服靶向治疗新选择。