期刊精要 | NEJM：非奈利酮用于1型糖尿病合并慢性肾病的疗效与安全性

• FINE-ONE试验（非奈利酮在1型糖尿病[T1D]合并慢性肾病[CKD]患者中的疗效与安全性研究）以白蛋白尿为替代终点，评估了非奈利酮用于T1D合并CKD患者的疗效与安全性

• 在本项试验中，在指南指导的常规治疗（包括血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）基础上加用非奈利酮，其降低尿白蛋白/肌酐比值的效果优于安慰剂；非奈利酮对血钾浓度有轻度影响，其高钾血症发生率高于安慰剂组

背景与方法

• 全球约有950万T1D患者，2040年预计达1500万，CKD是其常见微血管并发症，且患者的心血管疾病风险为普通人群的2-4倍；非奈利酮已被证实可改善2型糖尿病合并CKD患者的肾脏和心血管结局，但在T1D合并CKD人群中的疗效尚不明确

• 目前T1D合并CKD的治疗临床上仍首选肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，虽能延缓CKD进展但无法完全阻断，亟需新疗法；盐皮质激素受体过度激活会促进肾脏炎症、纤维化和白蛋白尿，为非奈利酮的应用提供了病理机制依据

• 本项国际多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验（NCT05901831），纳入18岁及以上T1D合并CKD患者，入组标准为估算肾小球滤过率（eGFR）为25~<90ml/min/1.73m²、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）为200~<5000mg/g，且筛选前已有明确的白蛋白尿或蛋白尿记录持续至少3个月、糖化血红蛋白<10%、血清钾≤4.8mmol/L，且稳定使用ACEI或ARB治疗至少4周

• 受试者按1:1随机给予非奈利酮（eGFR≥60者20mg/日，25~<60者10mg/日，可根据血钾和eGFR调整剂量）或匹配安慰剂，治疗6个月，随访30天

• 主要终点为6个月内UACR较基线的相对变化；次要终点包括血钾、eGFR、血压变化，以及不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生情况

主要发现

主要疗效终点：UACR显著降低

• 本研究最终纳入9个国家的242例受试者，随机分为非奈利酮组（n=120）和安慰剂组（n=122）

• 非奈利酮组UACR中位数从基线574.6降至6个月时373.5，安慰剂组从506.4降至475.6

• 6个月时，非奈利酮组UACR几何均数较基线降低34%（几何均值0.66，95%置信区间[CI] 0.60~0.73），安慰剂组降低12%（几何均值0.88，95% CI 0.79~0.98）；非奈利酮组的UACR降幅较安慰剂组多25%（几何均值0.75，95% CI 0.65~0.87，P<0.001），且在不同eGFR、UACR、年龄、性别、种族亚组中效果一致

• 6个月时，非奈利酮组54.3%患者UACR降幅≥30%、28.4%患者UACR降幅≥50%，显著高于安慰剂组的32.7%和21.8%；停药后洗脱期，非奈利酮组UACR回升，安慰剂组无明显变化

次要指标变化

• eGFR：6个月时非奈利酮组eGFR较基线降低5.6ml/min/1.73m²，安慰剂组降低2.7，两组差值为2.9（95% CI -5.1~-0.7）；但洗脱期非奈利酮组eGFR恢复至接近基线水平，且两组eGFR降幅≥30%的患者比例无显著差异（9.2% vs 7.4%）

• 血钾：非奈利酮组血钾平均升高0.14mmol/L，安慰剂组升高0.07，差值0.07（95% CI-0.03~0.17），洗脱期血钾恢复基线水平

• 血压：两组收缩压、舒张压变化无显著差异，非奈利酮组降压效果无明显优势

• 其他：两组糖化血红蛋白、体重无实质性变化，非奈利酮组的低血糖发生率更低（5.7% vs 1.7%）

安全性结果

• 两组的总体不良事件发生率相近（非奈利酮组47.1% vs 安慰剂组 49.2%），严重不良事件发生率也无差异（11.8% vs 11.5%），均无因研究药物导致的死亡

• 高钾血症是最常见的不良事件，非奈利酮组发生率为10.1%（12/119），显著高于安慰剂组的3.3%（4/122），仅2例（1.7%）非奈利酮组患者因高钾血症停药，无严重高钾血症导致的住院或死亡

• 非奈利酮组血钾>5.5mmol/L和>6.0mmol/L的患者比例分别11.0%、1.7%，安慰剂组分别为3.5%、0.9%

• 两组因不良事件停药的比例均为2.5%，低血压、急性肾损伤等事件发生率均较低

临床意义

• 本次关于非奈利酮的临床试验表明，对于T1D合并CKD患者，该药具有良好的获益‑风险特征

• 在这项纳入T1D合并CKD成年患者的试验中，经过6个月治疗，非奈利酮组尿白蛋白/肌酐比值的下降幅度显著优于安慰剂组