期刊精要 | ADAPT研究一阶段：基于脑脊液和淀粉样蛋白正电子发射断层显像验证临床临界值

▸ 本研究在两个经生物标志物界定的研究队列中，采用两种检测试剂盒对阿尔茨海默病诊断用血浆磷酸化tau217（p-tau217）临界值进行验证，并探究了分析前因素与慢性肾脏病（CKD）对血浆p-tau217浓度的影响

▸ 两种检测方法的诊断准确性相近；Lumipulse平台检测血浆磷酸化tau217采用双临界值（0.153/0.422 pg/mL）时，灵敏度达95%、特异度达97%，在脑脊液界定的研究队列中产生19.4%的不确定结果，在正电子发射断层显像界定的研究队列中该比例为34.2%

▸ 不同样本处理条件及试剂盒批次下，血浆磷酸化tau217的浓度均保持稳定；在认知正常的慢性肾脏病患者中，该指标浓度大多处于低至中等水平

▸ 背景：血浆p-tau217是阿尔茨海默病高特异性生物标志物，诊断准确性较高，但两款主流检测试剂盒Lumipulse(Fujirebio)和ALZpath(Quanterix)缺乏统一临床临界值，且分析前样本处理、共病（如CKD）对结果的影响尚未明确，限制了其临床应用

▸ 目的：本研究旨在探讨并验证Lumipulse和ALZpath检测p-tau217的临床双临界值；对比两款试剂盒诊断性能；评估分析前样本处理、试剂盒批次、CKD、体重指数（BMI）等因素对p-tau217浓度的影响；为ADAPT研究后续阶段（临界值稳定性验证、临床结果披露随机试验）奠定基础

▸ 研究队列：

• CSF队列（n=257）：纳入有认知症状且行腰椎穿刺的患者，以CSF Aβ42/Aβ40≤0.065为阿尔茨海默病生物标志物阳性标准，同时采用4种其他阿尔茨海默病定义做敏感性分析

• 淀粉样蛋白PET队列（n=76）：纳入经18F-氟贝他滨PET扫描的患者，以PET视觉判读淀粉样蛋白阳性为阿尔茨海默病标准，用于验证CSF队列推导的临界值

• CKD队列（n=58）：纳入60岁以下认知正常的常染色体显性多囊肾病患者（CKD1-4期），评估肾功不全对p-tau217的影响

• 分析前因素研究队列（n=40/10）：探究离心前后延迟、储存温度、冻融循环、运输温度等对p-tau217的影响

▸ 检测方法：采用Lumipulse G1200和ALZpath Simoa HD-X平台分别检测血浆p-tau217，验证试剂盒批次变异性（Lumipulse 4个批次）

▸ 统计分析：通过ROC曲线分析确定95%灵敏度/特异性的双临界值，计算AUC、NPV、PPV及准确率；用Spearman相关、Passing-Bablok回归对比试剂盒检测结果；用非参数检验分析共病、分析前因素对p-tau217的影响

▸ 试剂盒检测性能对比

• 两者检测结果高度相关（CSF队列ρ=0.86，PET队列ρ=0.84，均P<0.001），AUC相近（Lumipulse CSF队列0.947、PET队列0.879；ALZpath CSF队列0.940、PET队列0.880）

• Lumipulse表现更优：阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病组间p-tau217中位倍数变化更高（CSF队列6.7vs ALZpath4.2；PET队列3.9 vs ALZpath 3.2）；双临界值下不确定结果比例更低

▸ Lumipulse临床双临界值推导与验证

• CSF队列推导：95%灵敏度+97%特异性的双临界值为0.153/0.422 pg/mL，不确定结果比例19.4%，NPV90.4%、PPV 97.6%，明确分类者整体准确率94.7%

• PET队列验证：应用上述临界值后，不确定结果比例升至34.2%，NPV 88.9%、PPV 90.6%，明确分类者准确率90.0%，准确率下降主因PET视觉判读与定量分析存在不一致性

▸ 分析前因素与试剂盒批次的影响

• 本研究采用Lumipulse和ALZpath两种检测方法，开展了四项实验，探究不同分析前样本处理条件对血浆p-tau217相对浓度的影响；不同条件下血浆p-tau217浓度的中位相对变化值均未超过被认为具有临床意义的±10%阈值

• Lumipulse试剂盒批次间高度稳定：4个批次检测结果相关系数ρ>0.95，仅3/30样本因批次出现临界值分类不一致，无特定批次偏差

▸ 共病对p-tau217的影响

• CKD：认知正常的CKD患者p-tau217多处于低至中间水平，仅5.1%超过上临界值，43.1%处于中间区；CKD3a及以上患者p-tau217轻度升高至中间区，但未达阿尔茨海默病阳性水平，校正年龄、性别后无显著统计学关联，提示解读结果时需关注肾功能

• BMI/血清肌酐：本研究队列中BMI、血清肌酐与p-tau217无显著关联，或因队列BMI处于健康范围、肌酐正常且相关数据缺失较多

▸ 研究结果表明阿尔茨海默病病理进展存在性别差异，因此在实施抗Aβ治疗和抗tau蛋白治疗时，需考虑性别特异性的治疗时机；该临界值已在英国UKAS认证的NHS临床实验室落地，成为英国痴呆生物标志物参考实验室的诊断标准

▸ 本研究为ADAPT研究3期（血浆p-tau217结果披露的随机对照试验）提供了样本处理方案和临床判读标准；血浆p-tau217的高耐受性和高准确性，有望替代侵入性的CSF检测和昂贵的淀粉样蛋白PET，提高阿尔茨海默病早期诊断的可及性