顶刊精要｜综述：慢性自发性荨麻疹的系统治疗

◆ IgE-FcεRI轴在CSU病理生理机制中起重要作用，如：抗IgE治疗的临床疗效、IgE水平与治疗应答的相关性，以及抗IgE治疗后表面FcεRI表达的下调

◆ 奥马珠单抗：

• 对于最大剂量H1抗组胺药治疗失败的患者，最新指南推荐使用抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗，该药已于2014年获FDA批准治疗CSU；其主要作用是结合游离IgE，已证实其可降低肥大细胞和嗜碱性粒细胞上IgE受体的数量

• 奥马珠单抗并非对所有患者有效，且尚无证据表明其可诱导疾病长期缓解；多项基线特征已被确定为奥马珠单抗治疗应答不佳的预测因素（表1）

• 在多个患者群体中，奥马珠单抗目前仍是H1抗组胺药难治性CSU的首选治疗方案，包括18岁以下儿童、妊娠患者、高IgE水平的患者，以及合并食物过敏的患者（表1）

◆ 新型抗IgE单克隆药物

• 基于奥马珠单抗的优势，开发了第二代新型抗IgE药物ligelizumab；尽管有临床试验结局，但ligelizumab研究证实了IgE靶向治疗在CSU人群中的安全性，以及降IgE治疗对荨麻疹合并血管性水肿患者中的作用

• 其他抗IgE药物已获批或处于研发阶段，其中包括奥马珠单抗生物类似药，其与奥马珠单抗具有相似结构和结合特异性，且已达到无差异的安全性与疗效终点：CT-P39已于2025年3月获FDA批准，计划于2026年秋季上市；TEV-45779（NCT04976192）、ADL-018（NCT06929052）和CMAB007（NCT06365879）的3期临床试验正在进行中

• 尽管生物类似药可提高抗IgE治疗的可及性，并可能降低医疗成本，但仍无法解决奥马珠单抗无应答或仅部分应答患者的治疗需求

◆ 环孢素及其他药物：

• 多年来，奥马珠单抗治疗失败后推荐的治疗方案为环孢素单药或联合奥马珠单抗治疗，需监测肾功能和血压；从作用机制看，环孢素可抑制T细胞活化和细胞因子应答，同时抑制IgE通路，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺

• 其他用于难治性CSU治疗的免疫抑制剂包括他克莫司和吗替麦考酚酯；几种抗炎药物也被用于难治性CSU的治疗，包括氨苯砜、柳氮磺吡啶、羟氯喹、秋水仙碱

◆ BTKi：

• BTK是一种胞质蛋白，在FcεRI的下游信号级联中发挥关键作用，无论患者治疗前IgE水平如何，BTK均是极具潜力的CSU治疗靶点

•  Fenebrutinib是最早应用于CSU的BTKi，为口服非共价可逆性BTKi，其2期临床试验达到主要终点，但因可导致可逆性肝转氨酶升高，研发已终止

• Remibrutinib是一种口服共价不可逆性BTKi，于2025年9月获FDA批准用于CSU；基于FDA药品说明书及remibrutinib的临床应用经验，考虑到BTK在B细胞功能和血小板活化中的作用，对既存肝损伤患者、需接种活病毒/减毒活病毒疫苗的患者、出血性疾病的患者需谨慎评估（表1）

• Rilzabrutinib是一种口服共价可逆性BTKi；在CSU的52周2期RILECSU试验中，与安慰剂相比，rilzabrutinib 1200 mg/d治疗12周显示出7日荨麻疹活动度评分（UAS7）和7日瘙痒严重程度评分（ISS7）的显著降低

• 其他处于研发阶段的BTKi包括：TAS5315（已完成2期临床试验，NCT05335499）、HWH486（2期临床试验招募中，NCT06295302）、HS-10561（1/2期临床试验，NCT06864507）；新型BTK靶向嵌合降解激活化合物BGB-16673（已进入1期临床试验，NCT07005713）

◆ c-Kit抑制剂：

• 鉴于c-Kit在肥大细胞发育、增殖、存活和活化中的关键作用，阻断c-Kit与干细胞因子（SCF）结合的信号传导是控制难治性CSU的有前景的机制

• Barzolvolimab（CDX-0159）是一种皮下注射的抗c-Kit单克隆抗体，正在开展两项3期EMBARQ研究（NCT06445023、NCT06455202），主要终点为第12周的疗效，将在第4周和第24周评估次要终点

• 在开展barzolvolimab的大型CSU试验之前，口服野生型c-Kit抑制剂BLU-808已被证实在体内外可减少肥大细胞介质释放，目前正在CIndU和CSU中开展2期临床试验（NCT06931405）

• 口服野生型c-Kit抑制剂THB001，在1b期临床试验中，2例患者首次给药后出现无症状性肝转氨酶升高，研发已终止

• 皮下注射抗c-Kit单克隆抗体briquilimab，正在CSU和CIndU中开展1b/2期BEACON临床试验，已报告的阳性数据显示，120 mg和180 mg每8周1次给药，治疗12周时UAS7均值较安慰剂降低

◆ Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）拮抗剂：

•  MRGPRX2受体选择性表达于肥大细胞，介导多种诱因（药物、神经肽、P物质和选择性药物）诱导的活化与介质释放，是CSU极具潜力的治疗靶点，尤其是症状由非IgE介导的肥大细胞活化驱动的患者

• 口服小分子MRGPRX2拮抗剂EP262已在CIndU中完成1b期临床试验，正在CSU中开展CALM-CSU 2期研究；但因临床前动物体内毒理学研究发现安全性问题，已于2024年11月终止研发

• 口服MRGPRX2拮抗剂EVO756，于2025年5月公布了CIndU成人患者2期临床试验（NCT06603220）的阳性顶线结果；患者随机接受EVO756 300 mg每日1次或50 mg每日2次治疗4周，93%的患者在第4周的FricTest评分或瘙痒数字评定量表（Pruritus-NRS）达到临床应答

◆ 唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）靶向治疗：

• Siglec是一类识别含唾液酸聚糖的抑制性受体家族，其中Siglec-6选择性表达于肥大细胞，Siglec-8表达于嗜酸性粒细胞和肥大细胞

• Lirentelimab（AK002）是一种静脉注射人源化抗Siglec-8抗体，可清除嗜酸性粒细胞并抑制肥大细胞，尽管2a期数据显示出应用前景，但2b期研究未能证实UAS7较安慰剂相比显著降低

• AK006是一种静脉注射人源化抗Siglec-6抗体，可耗竭肥大细胞，临床前研究显示出比lirentelimab更广泛、更有效的肥大细胞抑制作用；但在包括既往有或无奥马珠单抗暴露的CSU患者的1b期研究中，与安慰剂相比，未观察到统计学显著的UAS7降低

◆ Th2通路：

• 度普利尤单抗是抗IL-4受体α亚基的单克隆抗体，可同时抑制IL-4和IL-13介导的效应；于2025年4月在美国获批用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的12岁及以上成人和青少年CSU患者

• 鉴于度普利尤单抗已明确的安全性特征，且获批用于12岁及以上人群，其适用于IgE水平偏低或极高、奥马珠单抗治疗或无应答的成人和青少年患者，合并特应性共病的患者也可从度普利尤单抗治疗中获益（表1）

• 度普利尤单抗具有良好的安全性，无免疫抑制相关风险，在儿科人群中已证实安全性，无与疫苗接种有关的限制，手术中无需中断治疗

◆ 嗜酸性粒细胞相关细胞因子：

• 尽管CSU皮损中存在嗜酸性粒细胞，但几种靶向2型通路不同组分的生物制剂在CSU中未取得理想疗效；包括抗IL-5单克隆抗体mepolizumab、抗IL-5受体α单克隆抗体benralizumab

◆ 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）：

• TSLP被认为是CSU极具潜力的治疗靶点；2b期INCEPTION CSU研究评估了靶向TSLP的单克隆抗体tezepelumab，结果显示其未达到第16周UAS7降低的主要终点；但在中断治疗期间观察到轻微、持续的治疗效应

• 尽管抗TSLP治疗在重症哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉中取得成功，但在CSU中的失败表明，TSLP在CSU中作为T2通路上游上皮警报素的作用可能与下游T2细胞因子的阻断不相关

◆ Janus激酶（JAK）抑制剂：

• JAK抑制剂可阻断多种细胞因子受体下游的细胞内信号传导，有望针对CSU的异质性机制发挥治疗作用；JAK抑制剂可口服给药，相比单细胞因子生物制剂有更广泛的免疫调节作用

• 口服JAK1/TYK2抑制剂TLL-018已在41例H1抗组胺药难治性CSU患者中完成1b期研究；针对CSU的3期临床试验正在进行中（NCT06396026）

• 口服选择性JAK1抑制剂povorcitinib和口服JAK3/TEC激酶抑制剂利特昔替尼正在招募CSU受试者（NCT05936567、NCT06795373）