News | 银屑病与特应性皮炎靶向治疗的不良反应：分子机制与临床启示

银屑病和特应性皮炎（AD）是全球高发的慢性炎症性皮肤病，二者由遗传、免疫及环境因素共同驱动，且免疫通路异常具有特征性。靶向细胞因子的生物制剂及靶向信号通路的小分子药物成为临床一线方案，显著改善皮损症状，但这类药物可出现轻至中度甚至影响治疗决策的严重不良反应，其分子机制的临床认知亟待完善。本文结合该综述，梳理两类疾病靶向治疗药物的核心不良反应及分子机制，为临床实践提供参考。近期，Annals of Medicine发表了一篇波兰比亚韦斯托克医科大学皮肤与性病科团队的综述研究，系统阐明银屑病与AD靶向治疗中生物制剂和小分子药物不良反应的分子机制，为临床个体化治疗、风险分层及不良反应管理提供了核心理论依据。

两种疾病的免疫调控网络差异显著，也是靶向药物研发及不良反应产生的核心基础：

• 银屑病：核心为TNFα、IL-12/23、IL-17介导的Th1/Th17/Th22通路异常激活。环境刺激下角质形成细胞释放DAMP/PAMP激活树突状细胞，分泌的IL-23诱导初始T细胞向Th17分化，IL-17与TNFα协同促进角质形成细胞增殖、炎症因子释放，形成炎症循环。

• 特应性皮炎：以表皮屏障功能障碍为核心，伴随IL-4、IL-13、IL-31介导的Th2通路主导。屏障受损导致经皮水丢失、病原体/变应原易侵入，IL-4/13下调抗菌肽和丝聚蛋白表达进一步破坏屏障，IL-31是介导瘙痒的关键细胞因子。

靶向治疗药物分为生物制剂（单克隆抗体/受体融合蛋白，皮下注射）和小分子药物（口服，以JAK/TYK2抑制剂为主），作用靶点严格对应疾病核心异常细胞因子/信号通路：

银屑病靶向药物

• 生物制剂：TNFα抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、依那西普）、IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）、IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗、比奇珠单抗）、IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、利生奇珠单抗）；

• 小分子药物：TYK2抑制剂（氘可来昔替尼）。

AD靶向药物

• 生物制剂：IL-4/13双抗（度普利尤单抗）、IL-13单抗（Tralokinumab、Lebrikizumab）、IL-31单抗（奈莫利珠单抗）；

• 小分子药物：JAK抑制剂（JAK1抑制剂乌帕替尼/阿布昔替尼、JAK1/2抑制剂巴瑞替尼）。

JAK抑制剂为两类疾病通用的小分子治疗药物，在AD中应用更广泛；TNFα、IL-17/23抑制剂则主要用于银屑病治疗。

不同靶点药物的不良反应具有特异性，本质为药物阻断免疫通路引发的免疫平衡紊乱或生理功能受损，该综述明确了各药物类别不良反应的核心分子机制：

（一）银屑病治疗用生物制剂的不良反应

TNFα抑制剂：多类免疫相关特征性不良反应

作为银屑病最早应用的生物制剂，其不良反应与TNFα的抗病毒、抗结核、免疫平衡调控等生理功能密切相关：

• 感染与结核再激活：阻断TNFα导致抗病毒免疫受损，乙肝/丙肝再激活风险高于IL-17/23抑制剂；TNFα参与结核肉芽肿形成，单克隆抗体类药物对肉芽肿穿透性更强，结核风险更高，且在南美、亚洲等结核高发地区更显著，用药前需完成结核筛查与预防性治疗。

• 矛盾性银屑病：TNFα阻断后浆细胞样树突状细胞分泌IFNα增加，激活银屑病皮肤IFN信号通路，同时皮损中Th1/Th17细胞因子升高，诱发新发或加重皮损，更换其他TNFα抑制剂或可缓解。

• 湿疹样反应与银屑病性脱发：阻断Th1通路致免疫向Th2偏移，特应性体质患者湿疹样反应风险更高；银屑病性脱发（TiAPA）为罕见并发症，与IFNα异常分泌相关，局部治疗多可缓解。

IL-17抑制剂：真菌感染与炎症性肠病为核心

IL-17是黏膜皮肤抗真菌免疫及肠上皮屏障维持的关键因子，阻断后不良反应靶点特异性显著：

• 真菌感染：以念珠菌病为主，比奇珠单抗发生率最高，多为表浅性，经抗真菌治疗可缓解，无需停药；

• 炎症性肠病（IBD）：IL-17A增强肠上皮紧密连接，阻断后肠通透性增加，91.2%的相关IBD为首次发病，多在用药3个月内出现，停药联合抗炎治疗可缓解。

IL-23抑制剂：安全性最优，无特征性不良反应

该类药物不良反应以呼吸道感染为主，与其他生物制剂一致，目前尚未发现靶点相关的特征性并发症，是感染高风险银屑病患者的优选。

TYK2抑制剂氘可来昔替尼：无经典JAK抑制剂相关不良反应

靶向抑制TYK2介导的IL-12/23、I型IFN信号，无JAK抑制剂常见的血脂异常，真实世界研究证实其安全性与临床试验一致，但因抑制I型IFN的抗菌/抗肿瘤作用，长期应用的肿瘤及感染风险仍需验证。

（二）AD治疗用生物制剂的不良反应

AD生物制剂以IL-4/13通路阻断剂为主，不良反应多因IL-4/13阻断后免疫向Th1/Th17偏移及细胞因子生理功能受损所致，新型IL-31受体抑制剂不良反应相对轻微：

IL-4/13抑制剂（度普利尤单抗/Tralokinumab/Lebrikizumab）

• 结膜炎：最常见不良反应（度普利尤单抗10.76%、曲洛利单抗12.61%），核心机制为IL-13阻断致结膜杯状细胞黏蛋白分泌减少、泪膜不稳定，同时伴随OX40/OX40L信号上调引发的慢性结膜炎症；

• 嗜酸性粒细胞增多：IL-4阻断致嗜酸性粒细胞外周血滞留，多为一过性，无嗜酸性肉芽肿性多血管炎风险，临床采用“观察等待”策略即可；

• 关节炎/面部红斑：IL-4阻断致IL-17代偿性升高，介导血清阴性关节炎（DAIA），多为轻至中度，非甾体抗炎药可缓解；面部红斑（DFE）为度普利尤单抗特有，与Th1/Th17极化、蠕形螨增殖相关；

• 罕见不良反应：度普利尤单抗可能引发淋巴瘤样反应（DALR），因IL-4/13阻断促进T细胞克隆扩增，或致皮肤T细胞淋巴瘤进展，出现后需立即停药。

IL-31受体抑制剂奈莫利珠单抗

作为AD瘙痒靶向治疗新药，不良反应以AD加重、鼻咽炎、外周水肿为主，或潜在加重既往哮喘，尚未发现靶点相关的严重特征性不良反应，是难治性瘙痒AD患者的重要选择。

（三）JAK抑制剂的通用型不良反应（银屑病/AD均适用）

JAK抑制剂阻断JAK-STAT通路，抑制50余种细胞因子信号传导，不良反应为通路广泛抑制后的免疫功能下降及代谢/组织功能异常，且存在剂量依赖性：

• 感染：以上呼吸道感染、单纯疱疹病毒感染为主，老年、合并糖皮质激素治疗、基线淋巴细胞减少的患者风险更高，AD患者中其感染风险显著高于度普利尤单抗；

• 血脂异常与体重增加：用药6周左右出现高胆固醇、高甘油三酯血症，与阻断IL-6/干扰素的降脂作用相关；体重增加与瘦素信号异常有关，JAK1/2抑制剂风险更高；

• 痤疮：AD患者发生率更高，与毛囊角化过度、Th1/Th17偏移致皮肤微生物定植改变相关，阿布昔替尼发生率高于乌帕替尼/巴瑞替尼，多为轻至中度；

• 血栓栓塞与心血管事件：基线有心血管危险因素的患者风险升高，乌帕替尼/巴瑞替尼的欧洲“黑三角”警示已移除，阿布昔替尼仍需额外监测；

• 罕见不良反应：乌帕替尼可能引发闭经，与JAK-STAT通路参与卵巢卵泡功能信号传导相关，停药后可恢复。

此外，JAK抑制剂的肿瘤发生风险较低，主要见于长期接受免疫抑制治疗的老年患者，AD治疗中其肿瘤风险显著低于类风湿关节炎治疗用JAK抑制剂。

该综述强调，理解不良反应的分子病理机制是制定临床管理策略的核心，临床需从用药前筛查、用药中监测、不良反应干预三方面开展个体化管理，核心建议：

• TNFα抑制剂：用药前完成乙肝/丙肝、结核筛查，潜伏结核患者予预防性治疗；出现矛盾性银屑病可更换同类药物；

• IL-17抑制剂：用药期间监测黏膜皮肤真菌感染，表浅感染予局部抗真菌治疗；出现IBD立即停药并联合消化科干预；

• IL-4/13抑制剂：用药前评估眼部病史，结膜症状轻者予局部抗炎治疗，重者调整用药；嗜酸性粒细胞增多仅在出现症状或显著升高时完善检查；

• JAK抑制剂：用药前评估感染史、心血管危险因素，用药期间定期监测血常规、血脂、体重，高风险患者避免大剂量使用；

• 通用原则：合并恶性肿瘤（5年内有病史）的患者需个体化评估并联合肿瘤科制定方案，IL-17/23抑制剂的肿瘤风险显著低于TNFα抑制剂。

生物制剂和小分子药物是银屑病与AD治疗的“革命性”方案，显著改善中重度患者的皮损及生活质量，其不良反应多为靶点相关的免疫平衡紊乱，且多数为轻至中度，停药或对症治疗后可缓解。该综述的核心价值在于明确了各药物不良反应的分子病理基础，为临床患者分层选择、风险预警及不良反应精准干预提供理论支撑。未来仍需更多大样本真实世界研究验证各类新型药物的长期安全性，同时基于分子机制研发更具靶点特异性的药物，进一步降低不良反应风险，实现银屑病与AD的精准、安全治疗。