期刊精要 | 哥伦比亚API ADAD 2期试验：crenezumab在PSEN1突变携带者中的安全性和疗效

▸ 早老素1（PSEN1）基因突变呈完全外显的常染色体显性遗传特征，携带该突变的人群几乎都会在65岁前出现阿尔茨海默病的临床症状；若要使阿尔茨海默病修饰疗法发挥最佳疗效，或需在临床症状出现前启动干预

▸ 阿尔茨海默病预防倡议（API）临床前常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）哥伦比亚临床研究（NCT01998841）旨在评估抗淀粉样蛋白单克隆抗体crenezumab在携带PSEN1 Glu280Ala突变、认知功能正常且近期极有可能出现阿尔茨海默病相关症状人群的疗效（包括是否可延缓认知障碍的发生）及安全性

▸ 持续5至8年的crenezumab治疗并未为主要临床结局带来显著获益；次要及探索性结局也显示，该药物对清除淀粉样蛋白斑块、改善其他临床指标及生物标志物均无显著效果；结合其他抗β淀粉样蛋白（Aβ）药物的临床试验结果来看，对于脑内淀粉样蛋白水平升高的人群，强效清除纤维状淀粉样蛋白或是实现临床疗效的必要条件

▸ 研究背景：阿尔茨海默病的特征是大脑中存在具有神经毒性的Aβ斑块和tau蛋白缠结；crenezumab是一种人源化抗Aβ IgG4单克隆抗体，其设计初衷为结合单体及聚集态的Aβ，且对寡聚体Aβ具有更高的亲和力；该抗体的IgG4骨架效应功能较弱，与血管性淀粉样蛋白的结合作用极微，这一特性或能减轻脑血管的炎症反应，降低淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生风险，从而允许通过输注高剂量抗体，安全地实现对靶点的有效结合

▸ 研究目的：哥伦比亚API ADAD为一项2期、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在通过临床结局与生物标志物结局评估，验证在哥伦比亚一个庞大的家系人群中，对携带PSEN1基因单一常染色体显性突变（即Glu280Ala突变）、认知功能正常的同质研究对象，是否能够预防或延缓阿尔茨海默病临床症状的出现

▸ 研究对象：属于PSEN1基因突变家族成员、年龄为30-60周岁、认知功能正常且身体状况稳定、无阿尔茨海默病治疗史、体重为45-120kg，同时纳入突变非携带者作为安慰剂对照；突变携带者按1:1随机分配至试验组/安慰剂组，按年龄、教育程度、APOE ε4状态、基线临床痴呆评定量表（CDR）分层；突变非携带者仅接受安慰剂治疗，按非携带者与携带者1:2的比例纳入研究

▸ 给药方案：初始皮下注射300mg/2周，后增至720mg/2周，后期可选择静脉注射60mg/kg/4周，安慰剂剂型与试验药一致；除药物制备人员和独立数据监测委员会外，其余人员均设盲；入组受试者均被随访至最后一名随机化受试者完成260周的治疗，即最早与最晚入组的受试者同步结束试验，受试者的治疗周期为5年至近8年不等

▸ 研究终点：API ADAD复合认知测试总分、自由线索选择性回忆测试-线索指数（FCSRT–CI）的年变化率，分别评估整体认知功能和情景记忆；次要终点包括淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）摄取值、轻度认知障碍（MCI）/AD痴呆确诊时间、脑代谢/体积及脑脊液（CSF）/血浆生物标志物变化等；安全终点为不良事件（AE）、ARIA、输注/注射相关反应等

▸ 研究对619例哥伦比亚API注册者进行了预筛，315例接受入组资格评估，最终252例入组研究，包括crenezumab突变携带组（n=85）、安慰剂突变携带组（n=84）、安慰剂非突变携带组（n=83）；女性160人，占63%，男性92人，占37%；共有237人（94%）完成试验

▸ API ADAD复合评分年变化率：crenezumab组为-1.10（标准误[SE] 0.29），安慰剂组为-1.43（SE 0.29），组间差异为0.33（95% 置信区间[CI]：-0.48至1.13，P=0.43）；自由线索选择性回忆测试-线索指数年变化率：crenezumab组为-0.03（SE 0.00），安慰剂组为-0.04（SE 0.00），组间差异为0.01（95% CI：0.00至0.02，P=0.16）

▸ 注射和输注相关反应为最常见的AE；所有受试者均发生至少1起AE；crenezumab组84人中有23人（27%）发生严重不良事件，安慰剂组84人中有21人（25%）发生严重不良事件；未出现ARIA-E病例，ARIA-H型的发生率较低；无死亡病例发生

▸ 本研究搭建了全新的评估框架，可用于阿尔茨海默病预防疗法的评价、为这类疗法的潜在获批提供依据，同时也为探究生物标志物与治疗临床效应之间的关联提供了参考

▸ 本研究开创了试验数据与样本共享的先河，承诺公开接受研究药物治疗、接受安慰剂治疗的突变携带者，以及接受安慰剂治疗的非突变携带者的相关数据与样本，这些资源或将进一步为临床前阿尔茨海默病的研究，以及其他预防试验的样本量设计和试验方案制定提供思路