液体与组织活检在可操作性突变检测中的一致性及其临床影响——ROME 试验研究

基因组特征分析的进步彻底改变了肿瘤治疗模式，使精准医疗成为现实。通过识别肿瘤中存在的特定基因突变和分子变异，临床医生可以针对这些分子改变制定个体化治疗策略，从而提高治疗有效性并减少不必要的不良反应。此外，分子检测还能揭示潜在的耐药机制，使治疗方案能够根据肿瘤分子演化进行动态调整。这一策略不仅改善了患者预后，也推动了新型靶向治疗药物的研发和肿瘤学领域的整体进步。

近年来，液体活检作为一种新兴的肿瘤分子检测技术迅速发展，并在多种肿瘤中显示出相对于传统组织活检的独特优势。基于组织样本的基因组分析能够提供肿瘤的详细组织学和分子学信息，是肿瘤分型、分级及关键分子改变识别的基础，对于指导治疗决策具有不可替代的作用。然而，组织活检是一种侵入性操作，通常需要手术或穿刺取样，可能伴随出血、感染及患者不适等风险。此外，由于取样区域有限，组织活检往往难以全面反映肿瘤的空间异质性，可能遗漏存在于其他肿瘤区域或转移灶中的分子改变，同时也难以实现对治疗反应和疾病进展的实时监测。

相比之下，液体活检具有微创甚至无创的特点，显著降低了患者不适感和操作相关风险，并允许在治疗过程中反复取样，从而实现对肿瘤分子特征的动态监测。液体活检可从血液中捕获来源于多个肿瘤病灶的循环肿瘤 DNA，在监测转移性疾病和耐药机制方面具有潜在优势。然而，液体活检也存在局限性，例如对于 ctDNA 释放量较低的肿瘤，其敏感性不足，可能漏检具有临床意义的分子改变；同时，液体活检无法提供组织学结构信息，而这些信息在某些诊断和治疗决策中仍然至关重要。此外，液体活检技术和结果解读尚处于持续发展阶段，不同检测平台之间在准确性和重复性方面仍存在差异。

在这一背景下，整合组织活检与液体活检的分子检测结果，被认为是全面刻画肿瘤分子图谱、应对肿瘤异质性并提高精准治疗决策质量的重要策略。通过结合两种检测方式，临床医生不仅可以获得更完整的肿瘤基因组信息，还能更好地理解肿瘤在时间维度上的分子变化，从而进一步优化个体化治疗方案。

然而，组织和液体活检所产生的大规模基因组数据在临床解读上具有高度复杂性，给临床医生带来了显著挑战。在此情境下，分子肿瘤委员会逐渐成为支持临床决策的重要平台。通过多学科专家共同参与，对复杂分子结果进行系统讨论和临床关联分析，分子肿瘤委员会在精准治疗决策中发挥着关键作用。

ROME 试验是一项多中心、前瞻性、随机的Ⅱ期临床研究，其核心特点在于将组织和液体活检的广泛基因组检测结果提交分子肿瘤委员会讨论，并据此推动基于分子特征的治疗决策。该研究共筛选 1,794 例晚期实体瘤患者，这些患者均已接受过至少一线、但不超过两线的全身治疗。所有患者均需完成组织样本（Tissue，T）和血液样本（Liquid，L）的二代测序检测；当检测发现具有潜在治疗意义的分子改变时，病例被提交至分子肿瘤委员会讨论。若委员会认定存在可操作性分子靶点，患者将被随机分配接受个体化治疗（TT）或由主治医生选择的标准治疗方案（SoC）。

在本次探索性分析中，研究者重点评估了组织活检与液体活检在可干预性分子改变检测方面的一致性，并分析这种一致性或不一致性对患者临床结局的影响。研究结果显示，在所有被随机分配的患者中，约一半病例在组织和液体活检中检测到相同的、具有治疗意义的分子改变；其余病例中，这些分子改变仅在组织或仅在液体活检中被检测到。

进一步分析发现，导致组织与液体活检结果不一致的原因是多方面的，包括分子改变本身的检测差异、高肿瘤突变负荷结果不一致、微卫星不稳定性判定差异以及检测失败等技术性因素。检测失败在一定比例的病例中出现，原因包括样本 DNA 量不足、DNA 提取失败、样本质量不合格、ctDNA 含量过低以及部分肿瘤类型（尤其是原发性脑肿瘤）在血液中难以释放足量 ctDNA。

在接受个体化治疗的患者中，组织与液体活检结果一致者表现出最为显著的生存获益。这一人群的中位总生存期和无进展生存期均明显优于接受标准治疗的患者，同时其客观缓解率和中长期生存率也更高。相比之下，在仅依据组织活检或仅依据液体活检结果制定治疗方案的患者中，个体化治疗带来的生存获益较为有限，部分亚组甚至未观察到总生存期的改善。

当仅分析接受个体化治疗的患者时，生存结局呈现出清晰的梯度分布：同时具有组织和液体活检一致分子改变的患者生存期最长，其次为仅有组织活检支持的患者，而仅有液体活检支持的患者预后最差。这一结果提示，能够在两种检测方式中同时被识别的分子改变，可能在肿瘤生物学中具有更核心、更稳定的驱动作用，因此更可能成为有效的治疗靶点。

分层分析进一步显示，这种由组织与液体活检一致性带来的生存优势，在不同 ctDNA 肿瘤分数水平以及不同转移负荷的患者中均保持相对一致，未观察到明显的交互效应。这表明，检测一致性本身可能是预测个体化治疗获益的一个稳健指标，而不完全依赖于肿瘤负荷或 ctDNA 释放水平。

研究还注意到，在某些信号通路中（如 PI3K/PTEN/AKT/mTOR 和 ERBB 通路），组织与液体活检结果的不一致性发生率较高。这一现象可能与这些通路所涉及的分子改变在肿瘤中的空间异质性有关，同时也可能反映出液体活检在检测基因扩增等结构性变异方面的技术局限性。这些发现进一步强调，在复杂分子通路相关的治疗决策中，同时参考组织和液体活检结果的重要性。

总体而言，本研究表明，在晚期实体瘤患者中，组织活检与液体活检在可操作性分子改变检测方面具有明显的互补价值。两种检测方式结果的一致性与个体化治疗的生存获益密切相关，提示其有潜力作为精准治疗中的预测性指标。未来仍需通过前瞻性研究对这些发现进行验证，并进一步优化液体活检技术和分子数据整合策略，以更好地服务于精准肿瘤学实践。