中国发表 | Immunity重磅揭示焦虑加重特应性皮炎的关键神经免疫轴

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特应性皮炎是全球最常见的慢性炎症性皮肤病，累及全球约2.6%的人群，以反复发作的剧烈瘙痒、慢性皮肤炎症为核心特征，严重损害患者的生活质量。临床研究早已证实，AD患者常伴随焦虑、抑郁、睡眠障碍等情绪共病——成人AD患者中，28.6%存在焦虑症状升高，13.5%出现抑郁评分异常，情绪应激更是AD急性加重的核心诱因之一。目前国际AD诊疗指南已将情绪管理纳入核心治疗环节，但情绪状态与皮肤炎症之间的“脑-皮”对话机制长期未被清晰解析。既往神经免疫研究多聚焦于感觉神经对皮肤免疫的调控，而作为情绪应激核心调控系统的交感神经系统（SNS），在AD皮肤免疫紊乱中的作用始终未被系统阐明。近日，南方医科大学皮肤病医院王芳教授、南方医科大学珠江医院李凤仙教授联合中山大学附属第一医院以及德国柏林夏里特医学院Christoph S.N. Klose教授团队，在国际顶级免疫学期刊Immunity发表了一篇基础研究论文，系统阐明了特应性皮炎（AD）继发的焦虑情绪通过“交感神经-嗜碱性粒细胞”轴级联放大皮肤炎症的完整机制，为解析“脑-皮轴”的生物学基础提供了突破性实验证据，也为AD的临床精准干预开辟了全新方向。

焦虑反向放大AD炎症，不依赖经典HPA应激轴

研究团队首先通过MC903诱导构建了经典AD样小鼠模型，发现随着皮肤炎症进展，小鼠在旷场实验、高架十字迷宫、明暗箱、新物体探索、悬尾实验等一系列行为学检测中，呈现出进行性的焦虑样行为，且该行为出现在皮肤病理显著进展之后。而单纯干皮瘙痒模型（无显著皮肤炎症）仅能诱发搔抓行为，无法诱导焦虑样表现，证实皮肤炎症是AD伴随情绪障碍的核心驱动因素。

为明确焦虑是否反向调控炎症进程，研究团队通过蔗糖奖赏范式对小鼠进行抗焦虑干预，结果显示：疾病中晚期（造模3-6天）缓解焦虑，可显著降低小鼠耳厚度、改善表皮增厚与真皮免疫细胞浸润，同时皮损区嗜碱性粒细胞浸润水平同步下降；而疾病早期（0-3天）干预，既无法改善焦虑样行为，也不能缓解皮肤炎症。

尤为关键的是，研究通过双侧肾上腺切除、CRHR1拮抗剂、GR拮抗剂等多种手段干预经典的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，发现该内分泌应激通路在焦虑加重AD炎症的过程中并非必需，彻底排除了传统应激通路的核心作用，最终将研究焦点锁定于直接支配皮肤的外周交感神经系统。

NE-ADRβ2信号轴，是交感神经调控嗜碱性粒细胞的分子核心

交感神经释放的NE如何调控嗜碱性粒细胞功能？单细胞测序结果给出了关键答案：在所有可检测的肾上腺素能受体中，Adrb2（编码β2肾上腺素能受体，ADRβ2）在嗜碱性粒细胞中表达水平最高，且交感神经消融后，嗜碱性粒细胞的Adrb2表达显著下调。

为验证该受体的功能，研究团队构建了嗜碱性粒细胞特异性ADRβ2敲除小鼠（Adrb2Δbaso），结果显示，敲除嗜碱性粒细胞的ADRβ2后，小鼠AD样皮肤炎症与嗜碱性粒细胞浸润均显著减轻。药理学实验进一步证实：选择性ADRβ2拮抗剂zenidolol可显著缓解AD炎症与嗜碱性粒细胞募集，而阻断ADRβ1或α肾上腺素能受体则无此效应，明确了ADRβ2是介导交感神经调控嗜碱性粒细胞的特异性受体。

活体双光子成像直观地揭示了该信号的功能：β肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素可直接诱导皮肤内的嗜碱性粒细胞发生形态学改变，使其从静息的圆形变为伸长的运动态，细胞的位移长度与运动活性显著增强，证实NE-ADRβ2信号可直接调控嗜碱性粒细胞的运动与趋化能力。

CCL6-CCR1正反馈环路，实现炎症的级联放大

交感神经-ADRβ2信号如何实现炎症的持续放大？研究团队通过Smart-seq与scRNA-seq测序发现，交感神经信号可显著上调嗜碱性粒细胞中趋化因子CCL6的表达；体外实验证实，NE可通过ADRβ2信号显著促进嗜碱性粒细胞表达并分泌CCL6，该效应可被ADRβ2拮抗剂完全逆转。

功能实验显示，CCL6可呈浓度依赖性诱导嗜碱性粒细胞趋化，外源性CCL6可显著加重AD样炎症与嗜碱性粒细胞浸润；而通过中和抗体阻断CCL6，或构建嗜碱性粒细胞特异性CCL6敲除小鼠（Ccl6Δbaso），均可显著减轻AD炎症表型。机制研究证实，CCL6通过其受体CCR1发挥趋化效应：

● AD样小鼠嗜碱性粒细胞的CCR1表达随焦虑进展显著升高，且其表达受交感神经-ADRβ2信号直接调控；

●Ccr1敲除的嗜碱性粒细胞完全丧失对CCL6的趋化反应，过继转移后无法恢复AD炎症表型；

● CCR1选择性拮抗剂BX471可显著缓解AD炎症与嗜碱性粒细胞募集。

进一步的Transwell实验证实，CCL6主要通过旁分泌途径、辅以自分泌途径形成正反馈环路，持续招募更多嗜碱性粒细胞浸润至皮损区域，最终实现炎症的级联放大。

人类AD样本验证通路的临床相关性

为明确小鼠机制的临床转化价值，研究团队纳入了82例AD患者与31例年龄、性别匹配的健康对照，系统验证了该通路在人类AD中的作用：

● AD患者皮损区TH阳性交感神经纤维密度显著升高，且嗜碱性粒细胞与交感神经纤维紧密相邻；

● AD患者外周血嗜碱性粒细胞中，ADRβ2、CCL23（小鼠CCL6的人类同源物）及CCR1的表达水平均显著上调；

● 相关性分析显示，患者焦虑、抑郁、睡眠障碍、感知压力等负性情绪评分，与嗜碱性粒细胞CCL23、CCR1的表达水平呈显著正相关，且二者均与AD严重程度评分（EASI）呈正相关。

这一结果为“情绪-交感神经-嗜碱性粒细胞”轴在人类AD中的作用提供了直接临床证据。结合团队此前的临床研究，数字认知行为疗法（dCBT）可有效改善AD患者的情绪障碍，并协同增强抗炎治疗的临床疗效，进一步印证了靶向该神经免疫轴的临床干预价值。