中国发表 | 六种自身免疫性疾病与焦虑障碍存在共享遗传机制

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近期，南方医科大学南方医院刘习强教授团队在国际期刊 Journal of Affective Disorders 发表重磅研究成果。该研究通过大规模全基因组跨性状分析，系统揭示了焦虑障碍（ADs）与类风湿关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病（PsO）、混合性结缔组织病（MCTD）、干燥综合征（SS）六种自身免疫性疾病之间的遗传多效性及共享生物学机制，为两类疾病的共病防治与精准靶向治疗提供了重要理论依据。

明确六种自身免疫性疾病与焦虑障碍的遗传相关性

研究证实，焦虑障碍与类风湿关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病（PsO）、混合性结缔组织病（MCTD）、干燥综合征（SS）六种自身免疫性疾病存在显著正遗传相关（P<0.05）。其中，经Bonferroni校正后，焦虑障碍与RA、CD、UC、PsO、MCTD的遗传相关性仍保持统计学意义（P<0.00625），而格雷夫斯病（GD）、强直性脊柱炎（AS）、多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）与焦虑障碍无明显遗传关联。

鉴定34个多效性位点与83个核心基因

通过全基因组显著性筛选（P<5×10⁻⁸），共识别出34个同时关联焦虑障碍与上述六种自身免疫性疾病的多效性位点。经因果共定位检验（PP.H4>0.8），进一步筛选出4个核心位点：rs12624433（ADs-RA共享）、rs72745322与rs12967143（ADs-CD共享）、rs2759663（ADs-PsO共享）。

基因水平分析显示，83个基因通过Bonferroni校正（P<2.704×10⁻⁶），其中PUS10基因与三类疾病组合相关，RBM4、RBM4B、RBM5等11个基因与两类疾病组合相关，这些基因主要参与RNA代谢、信号转导、细胞凋亡及免疫细胞调控。

揭示关键组织与通路富集特征

组织特异性富集分析表明，多效性机制在垂体、全血及小脑组织中尤为显著，提示神经内分泌与免疫相关组织在两类疾病发病中的核心作用。通路分析显示，这些多效性基因显著富集于炎症反应、适应性免疫、PID CD40通路及神经信号传导与发育相关通路，其中PI3K/AKT通路与炎症反应通路（KEGG:0006954）被证实为两类疾病共享的关键通路。

锁定CD14⁻CD16⁺单核细胞的核心作用

免疫细胞共定位分析覆盖731种免疫表型，发现单核细胞亚群与多效性位点的共定位频率最高，尤其是CD14⁻CD16⁺单核细胞表面的PDL-1、CCR2受体表达相关位点（如rs13135092），在焦虑障碍与克罗恩病的共享遗传机制中发挥关键调控作用，为两类疾病的免疫交叉对话提供了直接证据。

该研究首次从全基因组层面系统解析了焦虑障碍与自身免疫性疾病的共享遗传架构，明确了多效性位点、核心基因及关键免疫细胞与通路，为理解两类疾病的共病机制提供了全新视角。研究结果提示，自身免疫性疾病患者应加强焦虑症状的筛查与干预，而针对多效性基因（如PUS10）、CD40通路及CD14⁻CD16⁺单核细胞的靶向干预，有望为两类疾病的协同治疗提供新策略。

研究同时指出存在一定局限性：数据基于汇总级GWAS结果，无法开展性别、年龄等分层分析；免疫细胞GWAS样本量相对较小；研究人群局限于欧洲人群，结果外推至其他种族需谨慎；焦虑障碍表型依赖自我报告，可能存在分类偏倚。未来需开展跨种族、大样本量的个体水平研究及功能实验，进一步验证核心发现的生物学效应。