中国发表 | 工程化外泌体治疗阿尔茨海默病：从发病机制到临床转化的多靶点治疗策略

阿尔茨海默病的病理机制具有高度复杂性，并非单一病因导致，而是由β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化、慢性神经炎症、线粒体功能障碍、突触功能异常等多个相互关联的通路共同驱动，形成了自我强化的病理循环；现有治疗手段如靶向Aβ的单克隆抗体，仅能实现有限的症状缓解或轻度的疾病修饰效果，且存在明显不良反应，无法有效阻断疾病进展；同时，血脑屏障（BBB）能阻挡98%以上的小分子药物和几乎所有大分子治疗药物进入中枢神经系统，成为阿尔茨海默病治疗的重要障碍

单靶点药物研发的接连受挫，凸显了阿尔茨海默病治疗对多靶点干预策略的迫切需求；而外泌体作为天然来源的纳米级细胞外囊泡，具备良好的生物相容性、低免疫原性及固有跨越血脑屏障的能力，经工程化改造后可成为阿尔茨海默病创新治疗的理想平台，这也是该研究聚焦工程化外泌体的核心背景

广西医科大学等研究团队在Clinical and Translational Medicine发表综述，系统概述了外泌体的合成与结构生物学特征，重点聚焦通过物理、化学及基因修饰实现外泌体功能化的策略，为阿尔茨海默病提供多靶点治疗方案。本文强调针对多靶点协同治疗的合理化设计策略，并呈现了从基础研究到临床应用的完整转化路线图，为下一代阿尔茨海默病治疗方案的研发提供理论参考与实践指导

多维度修饰策略实现外泌体精准脑靶向递送

通过物理（超声、电穿孔、冻融循环等）、化学（点击化学、生物正交反应、脂质插入等）、基因（膜蛋白融合、CRISPR/Cas9编辑等）多维度改造，可在外泌体表面偶联脑靶向肽（如狂犬病病毒糖蛋白衍生的RVG肽），并实现治疗载荷的靶向装载，显著提升其跨越血脑屏障的能力，实现向阿尔茨海默病病变脑区（大脑皮层、海马体）的精准递送。同时，鼻内给药、聚焦超声辅助递送等创新给药方式，可绕开血脑屏障或短暂开放血脑屏障，进一步提高外泌体的脑内生物利用度，其中鼻内给药作为非侵入性方式已成为研究热点

智能响应系统实现治疗载荷的时空可控释放

工程化外泌体可搭载光控、活性氧（ROS）响应等刺激-应答核心元件，构建智能释放系统，如基于mMaple3荧光蛋白的光控系统，经405nm光照射可实现治疗蛋白的精准释放；ROS响应的外泌体-脂质体杂合纳米囊泡，可在阿尔茨海默病脑区高ROS微环境中解离并释放药物，实现治疗载荷在病变部位的特异性释放，提升治疗效率并减少脱靶效应

工程化外泌体实现阿尔茨海默病多靶点协同治疗

工程化外泌体可同时装载多种治疗分子，实现对阿尔茨海默病多个核心病理通路的协同干预：既能通过装载BACE1 siRNA、Fe65蛋白等抑制Aβ产生、促进Aβ清除，通过激活自噬通路降解过度磷酸化的tau蛋白，同时清除Aβ斑块和神经原纤维缠结；也能通过装载抗炎miRNA、TREM2质粒等调控小胶质细胞表型，抑制神经炎症；还可搭载线粒体靶向肽、姜黄素等改善神经元线粒体功能，缓解氧化应激，修复突触功能，突破了传统单靶点治疗的局限；2011-2025年的多项临床前研究证实，工程化外泌体能显著改善阿尔茨海默病模型动物的认知功能，减少脑内Aβ沉积，抑制神经胶质细胞激活，缓解神经炎症

临床转化已有初步探索，安全性得到初步验证

目前全球已有多项外泌体治疗神经系统疾病的临床试验完成或正在开展，其中针对阿尔茨海默病的首个外泌体鼻喷剂I/II期临床试验（NCT04388982）已证实脂肪来源间充质干细胞（MSC）外泌体鼻内给药的安全性和初步疗效；临床试验中采用的外泌体来源以MSC为主，诱导多能干细胞（iPSC）来源的外泌体因能实现标准化、规模化生产，成为未来临床转化的重要方向

工程化外泌体兼具载体与治疗双重功能，优于传统治疗平台

与单靶点药物、合成纳米载体、细胞治疗相比，工程化外泌体融合了合成纳米载体的可工程化特性和细胞衍生系统的天然生物学功能，既具备中等至较高的载药能力，又拥有高血脑屏障穿透性、低免疫原性的优势，且无细胞治疗的致瘤风险，是更具临床转化潜力的阿尔茨海默病治疗平台

• 工程化外泌体经设计可跨越血脑屏障，并实现治疗药物的刺激响应性释放，能同时清除Aβ斑块与神经原纤维缠结，且可抑制神经炎症

• 工程化外泌体的应用正从临床前研究的成功阶段向早期人体临床试验推进，鼻内给药成为一种极具前景的脑部药物非侵入性递送方式

供稿：Jaya

校对：Meredith

排版：Haojun / Vanessa