期刊精要 | 仑卡奈单抗在早期阿尔茨海默病中的长期安全性和疗效：Clarity AD开放标签扩展研究结果

▸ 本研究对Clarity AD 3期临床试验的持续开放标签扩展（OLE）研究结果展开分析，评估了仑卡奈单抗最长36个月开放标签治疗的长期疗效、安全性及健康相关生活质量（HRQoL）数据

▸ 研究证实，仑卡奈单抗能持续抑制淀粉样蛋白斑块水平，在治疗18个月时即显著延缓早期阿尔茨海默病患者在认知、功能及生活质量多维度的临床衰退，且该疗效持续至本研究36个月随访节点

▸ 受试者持续接受仑卡奈单抗治疗未发现新的安全信号；治疗6个月后，淀粉样蛋白相关影像学异常的发生率显著降低，与安慰剂组发生率相当，且该异常的发生与患者的长期临床进展加速无相关性

▸ 近期的3期临床试验证实，抗淀粉样蛋白疾病修饰疗法能够延缓阿尔茨海默病的进展；仑卡奈单抗是一种靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）原纤维的新型人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体；既往两项随机对照试验均证实，仑卡奈单抗能持续延缓早期阿尔茨海默病患者在整体状况、认知、躯体功能及生活质量等各项临床结局的衰退进程，还能减少患者脑内的淀粉样蛋白沉积，且药物整体耐受性良好，淀粉样蛋白相关影像异常-水肿（ARIA-E）的发生率为9%~12%（其中症状性病例少于3%）

▸ Clarity AD研究是一项针对早期阿尔茨海默病患者开展的为期18个月的全球多中心、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验，且配套设计了OLE研究；符合入组标准的受试者按照1:1的固定比例随机分组，分别接受安慰剂或仑卡奈单抗静脉注射治疗，给药剂量为10 mg/kg，每2周给药一次

▸ Clarity AD OLE研究旨在评估仑卡奈单抗用于早期阿尔茨海默病受试者的长期安全性与耐受性，同时验证仑卡奈单抗的长期临床疗效；所有完成核心研究且符合OLE研究入组标准的受试者，均可接受仑卡奈单抗治疗；本文研究数据来自OLE研究期间接受仑卡奈单抗静脉注射及皮下注射治疗的受试者

▸ 主要终点包括不良事件发生率及生命体征、心电图、实验室安全性检测、自杀风险评估、抗药物抗体及磁共振成像（MRI）安全性指标的变化情况，以及临床痴呆评定量表-总和（CDR-SB）评分的基线数据变化；次要终点包括采用Centiloids评估的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）、阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表14（ADAS-Cog14）、阿尔茨海默病复合评分（ADCOMS）及阿尔茨海默病协作研究轻度认知障碍患者日常生活能力量表（ADCS-MCI-ADL）的基线数据变化

▸ 本研究在北美、欧洲和亚洲的多个研究中心开展；Clarity AD核心研究联合OLE研究的数据分析共纳入1616例至少接受过一剂仑卡奈单抗治疗的受试者，其中898例在核心研究阶段即被随机分配至仑卡奈单抗组，718例在核心研究阶段接受安慰剂治疗，后于OLE研究阶段转换为仑卡奈单抗治疗

▸ 截至2024年3月31日，1616例接受仑卡奈单抗治疗的受试者中，1286例暴露时长≥12个月，872例≥24个月，464例≥36个月；各治疗组的基线特征总体相近，核心研究+开放标签扩展研究（Core+OLE）人群的平均年龄为71.4岁，女性占52.3%，白种人占76.2%；69.2%的受试者为ApoE ε4携带者（其中杂合子占53.8%，纯合子占15.5%）

▸ 安全性：无新安全信号，ARIA风险可控且不影响长期预后

• Core+OLE期近似暴露量为3480受试者-年，超450例受试者暴露时长≥3年；不良事件总体发生率为91.6%（暴露调整率[EAR]：42.5/100受试者-年），各治疗组不良事件的总体发生率相似（安慰剂组：81.9%[EAR：59.6/100受试者-年]；仑卡奈单抗组：88.9%[EAR：67.8/100受试者-年]）；长期治疗期间未出现新的临床显著安全性事件

• ARIA（包括ARIA-E/ARIA-H[出血]）是主要相关不良反应，6个月后新发ARIA-E仅1.7%，且ARIA发生与患者长期临床进展加速无关，发生ARIA的患者认知预后与未发生者相当

• 基线脑微出血、年龄相关脑白质病变是ARIA的危险因素，且APOEε4纯合子患者该风险更高，但仑卡奈单抗的ARIA-E发生率（12.6%）显著低于其他抗Aβ抗体（25%-35%），原因是其与脑淀粉样血管病（CAA）原纤维结合力低

▸ 疗效：36个月持续获益，早期启动优势显著且具有疾病修饰作用

• 仑卡奈单抗对认知和功能的改善作用持续至36个月，早期启动队列在所有临床终点上均显著优于延迟启动队列

• 与阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）队列相比，仑卡奈单抗显著降低患者认知功能下降速率，且该治疗效应从18个月到36个月持续扩大，延迟启动队列在转用仑卡奈单抗后也展现出显著获益，优于ADNI队列

• 淀粉样蛋白清除效果显著，70%患者在OLE基线时淀粉样蛋白PET阴性（<30CL），早期启动队列能长期维持低淀粉样蛋白水平，延迟启动队列启动治疗后也实现了类似的淀粉样蛋白降低

• CDR-SB恶化时间分析显示，仑卡奈单抗使阿尔茨海默病患者从轻度认知障碍（MCI）进展为痴呆、轻度痴呆进展为中度痴呆的风险降低30%（HR=0.704），明确体现疾病修饰效应

• 无/低tau亚组（占tau PET人群41%）、低淀粉样蛋白亚组（<60CL，占总人群27%）是阿尔茨海默病更早期的病理阶段，这类患者在36个月治疗中表现出认知和功能的稳定甚至改善

• 59%的无/低tau患者CDR-SB无下降，51%实现改善；低淀粉样蛋白亚组也有46%无下降、33%改善，ADAS-Cog14、ADCS-MCI-ADL等其他终点也呈现类似结果，证实低基线淀粉样蛋白与更好的治疗结局相关

▸ 生活质量：持续改善患者预后，减轻护理者负担

• 截至36个月的HRQoL情况显示仑卡奈单抗持续改善患者HRQoL，早期启动队列在欧洲五维健康量表5水平版本（EQ-5D-5L）的健康评分、阿尔茨海默病生活质量评分（Qol-AD）的下降程度均显著低于延迟启动队列

• 36个月时，Zarit照顾者负担量表（ZBI）总分自基线的校正均值变化结果显示，早期启动组照顾者的负担增幅[6.252（0.488）]低于延迟启动组[7.887（0.488）]

▸ 受试者在36个月的治疗周期内持续从仑卡奈单抗治疗中获益，凸显了对患者进行仑卡奈单抗长期持续治疗的重要性

▸ 处于低病理阶段（无/低tau蛋白或低淀粉样蛋白水平）的患者，在18~36个月的治疗期内病情呈现稳定甚至改善的趋势；这一结果为症状性阿尔茨海默病患者尽早启动仑卡奈单抗治疗提供了临床依据，也首次证实了基线淀粉样蛋白水平较低与更优的治疗结局存在相关性