晚期非小细胞肺癌患者CTLA-4与PD-L1/PD-1双重抑制的长期总生存及基于生物标志物的亚组分析

针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的核心策略，包括单独应用或与化疗联合。近年来，PD-L1/PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合治疗方案在多个随机Ⅲ期研究中显示出优于化疗的生存获益，尤其是在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）＜1%的患者中。然而，是否所有患者都能从CTLA-4的联合抑制中获益，以及是否存在特定的生物标志物可指导这类联合治疗的应用，仍缺乏系统性的比较和长期随访数据。本研究旨在利用系统综述与重建个体患者数据（reconstructed individual patient data, IPD）的Meta分析方法，对双重免疫检查点抑制（PD-L1/PD-1+CTLA-4）与单一PD-L1/PD-1抑制在晚期NSCLC中的长期生存进行直接比较，并探讨PD-L1表达、KRAS和STK11突变等生物标志物的分层作用

研究团队检索了PubMed、MEDLINE和Embase数据库（检索截至2024年11月21日），纳入符合以下条件的随机Ⅲ期临床试验：① 入组未经治疗的晚期或转移性NSCLC患者；② 试验包含PD-L1或PD-1抑制剂单药，或与CTLA-4抑制剂及/或铂类化疗联合治疗；③ 报道至少5年随访结果，或提供PD-L1、KRAS、STK11相关生物标志物亚组分析；④ 发表在同行评议英文期刊。

研究共纳入6项随机对照试验，包括CheckMate 227、CheckMate 9LA、POSEIDON、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407及IMpower150，共2881名患者。其中1282人接受双重免疫检查点抑制治疗，1599人接受单药PD-L1/PD-1抑制治疗。研究团队利用WebPlotDigitizer从Kaplan–Meier曲线中提取个体生存数据，并采用IPDfromKM方法重建个体患者生存数据，随后使用Cox比例风险模型与时间依赖性Cox模型进行生存分析。主要终点为总体人群及各生物标志物亚组的5年总生存率。

在总体人群中，双重免疫组与单药组的中位总生存时间相近（16.1个月 vs 16.9个月，HR 0.95，95%CI 0.87–1.03，p=0.19）。5年总生存率分别为19.8%和16.3%。尽管总体Cox分析未见显著差异，但时间依赖性风险分析显示双重免疫治疗在长期随访（36个月后）出现了生存曲线的分离，提示其长期生存优势可能在晚期随访中显现。

如按PD-L1表达亚组分析，在PD-L1 TPS＜1%的患者中，双重免疫治疗显著延长中位OS（15.5个月 vs 14.5个月，HR 0.85，p=0.021），5年总生存率显著提高（16.6% vs 9.3%）。这是最明显的获益人群。在PD-L1 TPS≥1%的患者中，未见统计学差异（16.5个月 vs 18.1个月，HR 0.97，p=0.60），5年生存率21.5% vs 19.3%。在PD-L1 TPS 1–49%或≥50%的患者中，双重与单药免疫治疗无显著差异。

如按组织学亚组分析，无论鳞癌还是非鳞癌，双重免疫治疗与单药治疗在中位OS上均无显著差异。非鳞癌中位OS分别为18.3个月和19.1个月（HR 0.93，p=0.17）；鳞癌分别为13.6个月和14.3个月（HR 1.01，p=0.86）。但时间依赖模型显示非鳞癌患者在长期随访中可能有延迟获益趋势。

按基因突变亚组分析，对于KRAS突变（n=323），双重免疫治疗与单药治疗OS无显著差异。该人群异质性大，不同KRAS亚型的治疗反应差异可能掩盖总体效果。对于STK11突变，双重免疫治疗显著延长中位OS（13.9个月 vs 7.8个月，HR 0.67，p=0.012），5年生存率也明显提高（30.9% vs 22.7%），这是另一个明确获益人群。对于KEAP1突变，探索性分析未显示统计学差异，但双重免疫治疗组生存略有延长趋势。对于STK11和KRAS野生型，双重免疫治疗与单药治疗生存相似。

本研究首次基于重建个体数据的方式，对双重免疫检查点抑制与单药治疗在NSCLC中的长期生存进行了直接比较。总体来看，在未经筛选的总体人群中，两种策略的长期生存相当，与JCOG2007等临床试验结果一致。然而，通过时间依赖性模型分析发现，双重免疫治疗的生存优势在治疗早期并不明显，但随着时间延长，生存曲线出现延迟分离，显示出“后期获益”现象。这与免疫治疗常见的延迟疗效模式一致，强调了传统比例风险模型的局限性。在亚组分析中，PD-L1 TPS＜1%与STK11突变人群显示出明确的生存获益，提示这两类患者可能是联合CTLA-4抑制的关键获益群体。PD-L1低表达肿瘤通常伴随免疫微环境“冷”，而CTLA-4抑制能够激活CD4+效应细胞、重塑肿瘤髓系微环境，有助于突破对单药PD-L1/PD-1抑制的原发耐药。STK11突变肿瘤的免疫抑制特征也与这一机制相吻合。相反，在PD-L1 TPS≥1%、KRAS突变或不同组织学亚组中，双重免疫治疗并未显示出明显优势，单药治疗（可能联合化疗）仍是更合适的选择，尤其考虑到双重免疫相关不良反应较高。

此外，KRAS突变人群的异质性也是结果不显著的原因之一。不同KRAS亚型（如G12D vs G12C）在PD-L1表达、TMB及吸烟史上差异明显，可能导致不同的免疫反应。目前数据不足以进行亚型层面的分析，需要未来的前瞻性试验进一步验证。

本研究为晚期NSCLC患者的免疫治疗策略提供了重要的生物标志物指导依据。对于PD-L1 TPS＜1%或STK11突变的患者，优先考虑PD-L1/PD-1联合CTLA-4抑制可能带来显著长期生存获益。而对于PD-L1 TPS≥1%、STK11野生型患者，单药PD-L1/PD-1抑制（可联合化疗）疗效相当但毒性更低，应作为标准方案。未来仍需前瞻性试验验证这些结论，尤其是如TRITON（NCT06008093）等正在进行的Ⅲb期研究，将比较durvalumab+tremelimumab+化疗与pembrolizumab+化疗在KRAS、STK11或KEAP1突变患者中的疗效。此外，应进一步细化KRAS亚型分析，并探讨其他免疫相关生物标志物如TMB、微环境特征等对双重免疫获益的影响。

双重免疫检查点抑制（PD-L1/PD-1+CTLA-4）在未经筛选的晚期NSCLC人群中与单药治疗的长期生存相似，但在PD-L1 TPS＜1%及STK11突变亚组中提供了显著的长期生存优势。这些结果支持在临床实践中基于生物标志物进行个体化免疫治疗策略选择。未来需进一步前瞻性验证，以确定最佳的患者选择与治疗组合方案。

图1 基于PD-L1 TPS的5年生存率分析

图2 基于STK11突变状态的5年生存率分析