「年终盘点」王风华教授：靶免协同，多维突破——2025年度晚期胃癌靶向治疗重要进展

2026年2月1日，「2025胃肠肿瘤年终大盘点」在北京隆重召开。本次会议由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会与杭州东方临床肿瘤研究中心（ECCO）共同主办，聚焦2025年度胃肠肿瘤领域在临床诊疗与研究方面的最新进展。

靶向治疗是胃癌的一块非常重要的版图，近期，HER2、CLDN18.2、dMMR/MSI-H、PD-L1等热门靶点正在如火如荼的探索中，以分子分型为导向的晚期胃癌精准诊疗格局正逐渐走向成熟。随着免疫治疗的发展，目前也对基于靶点的精准治疗联合免疫治疗方案展开更深入的探索。

【ONCO前沿】特邀中山大学肿瘤防治中心王风华教授，为我们分享2025年晚期胃癌靶向治疗年度进展。

晚期转移性胃癌靶向治疗

• 中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科

• 主任医师，博导，博士

• 中国临床肿瘤协会胃癌专家委员会副主委

• 中国临床肿瘤协会胰腺癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主委

• 中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会副主委

• 中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员

• 广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委

• 广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主委

泽尼达妥单抗（Zanidatamab，ZW25）是靶向HER2双特异性IgG1抗体。针对该药物的全球III期HERIZON-GEA-01研究^[1]结果证实，泽尼达妥单抗 + 化疗 ± 替雷利珠单抗 vs 曲妥珠单抗 + 化疗一线治疗HER2阳性局部晚期、不可切除或转移性胃食管腺癌显示出具有临床意义且显著的统计学改善。相比对照组，泽尼达妥单抗 + 替雷利珠单抗 + 化疗组的PFS、OS、ORR、DOR等均获益更显著，mPFS延长超4个月（12.4个月 vs 8.1个月，HR=0.63），2年PFS率高达38.2%。mOS提升超过7个月（26.4个月 vs 19.2个月，HR=0.72），2年OS率高达54.3%，客观缓解率（ORR）更优（70.7% vs 65.7%），中位DOR大幅提升（20.7个月 vs 8.3个月）。HERIZON-GEA-01研究成为首个在晚期胃食管腺癌中取得mPFS超过1年、mOS超过2年的III期临床研究，有潜力取代曲妥珠单抗用于HER2阳性mGEA的一线治疗。

2025 ASCO大会上报道的RC48-C027研究^[2]是一项II/III期无缝实验的随机、多队列、II期临床试验，探索维迪西妥单抗（RC48）+ 特瑞普利单抗 + 化疗/曲妥珠单抗一线治疗中国HER-2过表达或HER-2中/低表达的局部晚期/晚期 G/GEJ患者的疗效。研究结果显示，在HER2高表达患者中，相较于维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+化疗（对照组），维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+曲妥珠单抗组“去化疗”方案的ORR更高（82.4% vs 68.8%），12个月PFS率更具优势（67.0% vs 53.6%）；在HER2中/低表达患者中，RC48联合免疫及化疗亦显著提高ORR并延长PFS。这些数据表明，无论HER2表达水平如何，维迪西妥单抗联合方案均展现出卓越的抗肿瘤活性与良好的安全性，为胃癌个体化治疗注入强效动力。

2025年ASCO大会上发布了一项全球Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究^[3]证实，德曲妥珠单抗（T-DXd） vs 目前二线标准疗法——雷莫西有单抗+紫杉醇（RAM+PTX）二线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效确切。研究结果显示，与RAM+PTX比较，T-DXd显著提升了患者的中位总生存期（mOS 14.7个月 vs 11.4个月，HR=0.70）、中位无进展生存期（mPFS 6.7个月 vs 5.6个月，HR=0.74）和客观缓解率（ORR 44.3% vs 29.1%，P=0.0006）。尽管RAM+PTX组接受了更多后续HER2 抗体偶联药物（ADC）治疗，但T-DXd组OS仍获得显著获益。安全性方面，整体可控可管理，T-DXd组的间质性肺病（ILD）/肺炎事件主要是低级别，没有4级或5级事件。该研究证实了T-Dxd前移的可能性，预示着T-DXd有望成为HER2阳性转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者二线治疗的全球标准治疗。

安尼妥单抗（Anbenitamab，KN026）是一种新型的HER2靶向双特异性抗体，可结合HER2的两个不同结构域。2025年ESMO大会上亮相的KC-WISE研究^[4]，是一项双盲、随机两阶段Ⅱ/Ⅲ期临床研究，此前Ⅱ期结果已经验证了安尼妥单抗联合化疗在曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃或胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者中的疗效与安全性。此次大会公布了KC-WISE研究期中分析^[5]结果，安尼妥单抗联合化疗方案取得了具有临床意义且统计学意义显著的生存获益，mPFS为7.1个月 vs 2.7个月，mOS为19.6个月 vs 11.5个月，ORR和缓解持续时间（DOR）显著提高，安全性可控。目前，该研究结果已向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）提交，并纳入快速评审程序。

HER2阳性晚期胃癌的治疗正步入精准靶向和免疫治疗并重的新时代，多项研究共同推动HER2阳性胃癌精准靶免治疗进程。其中，HER2 ADC布局一线，不同治疗组合模式探索、新的治疗人群（HER2中低表达）研究值得期待。

晚期胃癌一线抗HER2治疗正在开展中的III期研究

SPOTLIGHT & GLOW研究奠定了CLDN18.2阳性晚期胃癌一线治疗的标准，两项研究结果均表明，靶向CLDN18.2的佐妥昔单抗（Zolbetuximab）联合化疗可为患者带来具有临床意义的PFS和OS获益，且安全性良好。2025 EMSO Asia公布的SPOTLIGHT&GLOW研究腹膜转移亚组分析^[6]证实，佐妥昔单抗联合化疗组显示出PFS和OS获益。

随着化靶免联合方案逐渐成为晚期胃癌的重要研究方向，临床前模型及治疗期间的免疫组学分析显示，佐妥昔单抗联合化疗与PD-1抑制剂具有潜在协同作用，为CLDN18.2靶向联合免疫的“1+1>2”治疗策略提供了生物学依据。

在此背景下，II期ILUSTRO研究队列4^[7]探索了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6及纳武利尤单抗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。结果显示，该三联方案的mPFS为 14.8 个月。在 CLDN18.2 高表达患者中，临床获益进一步增强，mPFS 延长至 18.0 个月；其中 CLDN18.2 高表达且 PD-L1 CPS≥1 的患者，mPFS 更达到 23.6 个月。与此同时，CLDN18.2 高表达患者的客观缓解率（ORR）达 68.1%。这些积极结果显示，CLDN18.2 靶向联合免疫与化疗的三联策略具有显著提升一线疗效的潜力。

基于上述积极信号，一项III期、全球、双盲随机LUCERNA研究^[8]正在开展中，该研究旨在评估佐妥昔单抗+帕博利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+帕博利珠单抗+化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2+、PD-L1 CPS≥1的LA不可切除或mG/GEJ腺癌患者的疗效。

此外，多项研究进一步支持化靶免方案在 CLDN18.2 阳性人群中的应用价值。例如，2025年ASCO年会上公布I/IIa期TranStar102研究^[9]中，CLDN18.2单抗Osemitamab （TST001） 联合纳武利尤单抗和CAPOX化疗一线治疗CLDN18.2中高表达晚期胃癌的疗效结果令人鼓舞。初步疗效数据，显示出令人鼓舞的持久的PFS和OS，特别是相较于目前已有的历史数据，CLDN18.2高表达人群（CLDN18.2 ≥40%，≥2+）的mPFS达16.6个月，mOS高达21.7个月。

与此同时，去化疗策略亦在探索中。CLDN18.2 ADC药物LM-302联合特瑞普利单抗一线治疗HER2阴性胃食管癌患者的 ORR达66.7%^[10]。

在二线及后线治疗中，去化疗策略同样取得进展。一项多中心Ⅰ/Ⅱ期RC118-C002研究^[11]探索了RC118（CLDN18.2-ADC）联合PD-1单抗或RC148（PD-1/VEGF双特异性抗体）用于在经多线治疗的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌，结果显示RC118联合治疗免疫治疗具有良好的抗肿瘤活性。RC118 + RC148组和RC118+特瑞普利单抗组的ORR分别为57.1% vs 33.3%，mPFS为7.9个月 vs 4.3个月。

如今，多款Claud 18.2 ADC 药物和双抗药物后线治疗早期研究显示出有前景的疗效，研究人群逐步拓展至中低表达患者。

Claud 18.2阳性晚期胃癌后线治疗研究进展

总体来看，CLDN18.2靶点的标准地位确立，靶点检测逐步普及。CLDN18.2化靶免协同创新探索疗成为趋势，确切临床获益转化待大规模的III期研究确证。与此同时，新型靶向药物包括强效ADC、双抗和细胞治疗等在后线人群治疗取得重要进展，为探索新型联合策略和治疗前移提供依据。

CLDN18.2靶向单抗、ADC、 CAR-T在胃癌正在进行的Ⅲ期研究汇总

FGFR2b在晚期G/GEJ癌中过表达，在II期FIGHT研究^[12]中，靶向FGFR2b的贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗FGFR2b过表达、HER2阴性的晚期胃癌/胃食管交界处癌显示出有前景的生存获益。然而，2025 ESMO大会上报道的III期FORTITUDE-101最终分析^[13]却显示，贝玛妥珠单抗+化疗治疗晚期FGFR2b过表达G/GEJC的mOS为14.5个月 vs 13.2个月（HR=0.82），差异未达统计学显著性，并且安全性方面需要关注眼毒性。随后，评估贝玛妥珠单抗联合化疗及纳武利尤单抗用于一线胃癌的Ib/III期FORTITUDE-102研究已停止。这一系列研究提示，对于FGFR2b靶点的探索任重道远。

尽管如此，FGFR2b 的生物学效应真实存在，FGFR2b仍是胃癌一个有望解决未满足医疗需求的靶点。当前研发策略，正逐步转向优化患者筛选与治疗模式，以应对肿瘤异质性带来的挑战，包括开发FGFR2b ADC、双旁位抗体、双特异性抗体以及蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）等新型治疗手段。目前，已有4款新一代FGFR2b ADC药物BG-C137、HDM2020、ALK201、BAY1187982进入临床研究阶段，为该靶点的后续突破提供了新的可能。

4款新一代FGFR2b ADC药物及相关研究