可切除黑色素瘤的新辅助PD-1和LAG-3双特异性抗体及其他免疫检查点抑制剂联合治疗—Morpheus-Melanoma研究

晚期或可切除的Ⅲ期黑色素瘤患者具有高度复发风险，近年来，免疫检查点抑制剂的新辅助治疗逐渐成为一种重要策略。此前SWOG-1801和NADINA等研究显示，新辅助治疗相较于单纯术后辅助治疗，可显著改善事件无进展生存率和病理缓解率，但以nivolumab联合ipilimumab为代表的双免方案毒性较高，约30%的患者出现3级以上不良反应，因此寻找疗效相近但毒性更低的替代方案成为关键。

Morpheus-Melanoma研究是一项全球、Ib/II期、开放标签、多中心、随机的umbrella试验，评估了术前应用PD-1/LAG-3双特异性抗体tobemstomig单药或联合tiragolumab（抗TIGIT抗体）、以及atezolizumab（抗PD-L1抗体）联合tiragolumab，与对照组nivolumab联合ipilimumab相比的疗效与安全性。入组对象为有可测量病灶、可切除Ⅲ期黑色素瘤患者，ECOG 0–1，无近6个月转移及既往免疫治疗史。患者按区域和LDH水平分层，接受两周期Q3W术前治疗后行治疗性淋巴结清扫。主要终点为独立病理学审查的病理缓解率（pRR），次要终点包括局部病理评估pRR、影像学客观缓解率（ORR）和安全性，探索性终点包括基线及动态生物标志物。

共有129例患者筛查，最终102例入组并随机分配至tobemstomig（n=40）、tobemstomig+tiragolumab（n=20）、atezolizumab+tiragolumab（n=20）和nivolumab+ipilimumab（n=22）四组。除少数进展或不良反应外，绝大多数患者完成了两周期新辅助治疗并接受手术。总体人群中位年龄约50–66岁，男性占66.7%，多数为白人，分组间基线病灶大小和BRAF突变状态相当。基线肿瘤微环境（TME）分析显示，nivolumab+ipilimumab组患者PD-L1和CD8/CD3浸润水平略高，提示免疫炎症状态更强。

在疗效方面，tobemstomig单药组的pRR达到80.0%（32/40），与对照组nivolumab+ipilimumab的77.3%（17/22）相当。tobemstomig组中，pCR占47.5%，npCR 15.0%，pPR 17.5%，MPR（pCR+npCR）为62.5%。对照组pCR为68.2%，npCR 4.5%，pPR 4.5%，MPR为72.7%。tobemstomig+tiragolumab组pRR为60.0%，MPR 40.0%；atezolizumab+tiragolumab组pRR为45.0%，MPR 40.0%，均低于对照组。影像学评估的ORR在tobemstomig组为37.5%，tobemstomig+tiragolumab组60.0%，atezolizumab+tiragolumab组35.0%，nivolumab+ipilimumab组59.1%。影像学与病理评估总体一致，但部分病例影像学低估了病理缓解。

安全性方面，tobemstomig组仅1例（2.5%）出现≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），明显低于nivolumab+ipilimumab组的22.7%。两组分别有0%和13.6%的患者因TRAEs停药。tobemstomig+tiragolumab组≥3级TRAEs为15%，atezolizumab+tiragolumab组无≥3级TRAEs。常见TRAEs包括疲劳、甲状腺功能异常、皮疹、瘙痒等。免疫介导不良事件总体发生率tobemstomig组为72.5%，nivolumab+ipilimumab为68.2%，但严重免疫相关事件在后者更常见。治疗性淋巴结清扫按计划在第二周期后2周进行，大多数患者未延迟，仅8例延迟超过2周，主要原因是不良事件。无治疗相关死亡报告。

生物标志物分析方面，90例患者提供了可评估的基线肿瘤活检。基线时tobemstomig组TME中PD-L1、CD8/CD3浸润等炎症标志物低于对照组，但其pRR相似。基线CD8+和CD3+浸润密度、LAG-3表达、IFNγ信号通路及相关基因签名均与MPR显著相关，TMB预测力次之，与IFNγ及T细胞浸润联合可提高预测效能。BRAF突变状态与疗效无明显相关。治疗后肿瘤活检（79例）显示，一周期治疗后，多数达到MPR的患者肿瘤组织已出现大量纤维化和免疫浸润，活肿瘤细胞明显减少。转录组分析表明，tobemstomig与nivolumab+ipilimumab均可上调IFNγ、CD8 Teff和MHC信号，下调黑色素瘤相关基因。免疫组化结果显示，tobemstomig治疗后肿瘤巢及基质中的CD8+、CD3+Perforin+增多，Treg相关基因也上升，但CD8/FOXP3比值有上升趋势，对照组无此变化。tobemstomig联合tiragolumab未见明显免疫活性增强，与其较低的pRR相符。

循环肿瘤DNA（ctDNA）分析（n=39，tobemstomig与对照组）发现，89.7%患者基线ctDNA阳性。pCR/npCR患者中68%在术前第7周实现ctDNA清除，而pNR患者仅25%。1个周期治疗后pCR患者ctDNA清除率已达50%，两周期后升至77.3%。ctDNA水平与肿瘤活细胞比例和影像学缓解均相关。大多数患者术后持续ctDNA阴性，仅1例pNR患者术后ctDNA反弹并复发，提示ctDNA动态监测对疗效预测和术后管理具有潜在价值。

讨论部分指出，tobemstomig单药在pRR和MPR上与nivolumab+ipilimumab相当，但安全性显著改善。tiragolumab联合方案并未带来额外疗效。与NADINA研究相比，本研究nivolumab+ipilimumab组的pRR略高（77.3% vs 67%），可能与基线TME炎症状态更强有关。本研究支持通过双靶点PD-1/LAG-3抑制实现类似双免疗效，但毒性更低，具有临床可行性。然而，tobemstomig在其他肿瘤中的多项II期试验未显示优于标准PD-1抑制剂的明确优势，开发已被终止。尽管如此，本研究验证了其作用机制，即选择性激活PD-1/LAG-3双阳性的效应T细胞，激活肿瘤免疫并产生深度病理反应。研究局限包括样本量小、分层因素有限、随访时间短、未评估EFS/RFS/OS，且生物标志物分析受样本限制。未来需要更大规模研究验证其预测模型及ctDNA动态监测在治疗决策中的作用。

图1 研究设计和病理缓解率

表 不良反应总结