埃万妥单抗联合Lazertinib一线治疗EGFR突变NSCLC患者的OS分析

对于携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，多款靶向治疗药物的应用改善了患者生存质量，中位生存时间约为3年左右，5年OS率为20%。三代靶向药物耐药导致靶向药物治疗失败且耐药机制非常复杂，包括EGFR通路的二次突变以及MET通路异常，25%~40%的非小细胞肺癌患者接受三代靶向药物治疗后，未能接受二线治疗，因此需要提高一线药物的疗效。近期有研究显示，EGFR-TKI类药物联合化疗或抗血管生成药物治疗可以改善PFS。埃万妥单抗是一款针对EGFR及MET的抗体，研究显示，该药单药对抑制EGFR突变驱动的或MET基因驱动的非小细胞肺癌有效。Lazertinib是一款高选择性，可以通过中枢神经系统的三代靶向治疗药物，这项国际、多中心、III期随机对照临床研究旨在评估埃万妥单抗联合Lazertinib，相较于奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，在首次数据分析，即中位约22个月随访时间时，联合治疗组相较于奥希替尼单药显示了更好的PFS。两组中位PFS分别为23.7个月和16.6个月，HR=0.70，P＜0.001，且这一获益与患者脑转移状态无关。基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为18.3个月和13.0个月；基线无脑转移的患者，两组中位PFS分别为27.5个月和19.0个月。基于前期临床研究数据，埃万妥单抗联合Lazertinib已经获得FDA批准，一线治疗携带EGFR 第19del或21858R突变的患者，本次报道了最终OS数据。

这是一项国际、多中心、随机对照临床研究，纳入年龄18周岁以上、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带19del或21L858R突变，符合入组标准的患者，按2:2:1的比例分为埃万妥单抗联合Lazertinib、奥希替尼单药或Lazertinib单药。Lazertinib单药组旨在评估该药在联合组中起效的贡献。埃万妥单抗为1050mg，每周一次(若体重大于等于80公斤，剂量为1400mg，每周一次)，共计4周。其中，首次剂量为350mg，第1周期第1天给药，剩余为第2天给药。从第二周期开始，埃万妥单抗为每两周给药一次；奥希替尼80mg，口服，每日一次；Lazertinib 240mg，口服，每日一次。关键次要终点为OS。

从2020年11月至2022年5月，共计1074例患者接受随机，埃万妥单抗联合Lazertinib组、奥希替尼单药组和Lazertinib单药组分别入组429例、429例和216例患者。在方案预设的最终分析时，全组中位随访时间37.8个月。埃万妥单抗联合Lazertinib组和奥希替尼组的中位治疗持续时间分别为27.0个月和22.4个月。预设的 OS分析在出现390例死亡事件时进行，两组中位OS分别为无法计算和36.7个月，HR=0.75，P=0.005，24个月OS率分别为75%和70%，36个月OS率分别为60%和51%， 基于模型预测两组OS的差异超过12个月。

对于携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，埃万妥单抗联合Lazertinib相较于奥希替尼显著改善了患者的OS，但与更高的3度及以上治疗相关不良反应发生有关。