I-DXd后线治疗广泛期小细胞肺癌的II期、单臂临床研究

研究封面

广泛期小细胞肺癌患者预后较差，多数患者在一线治疗的6个月内出现疾病进展，目前全球范围内尚无普遍接受的二线标准治疗，二线治疗选择包括拓扑替康、阿霉素、卢比替丁等，中位OS为6.0-9.3个月，塔拉妥单抗于2024年5月获得美国FDA的加速批准，ORR、中位DoR和中位OS分别为35%、6.9个月和13.6个月。B7H3在正常组织中低表达或不表达，但在小细胞肺癌患者中高表达，该药在I期泛实体瘤的研究中，21例经治小细胞肺癌患者接受4.8~16.0 mg/kg的研究药物治疗，有良好的抗肿瘤活性，并于2025年8月获得美国FDA的突破性疗法认定。后续II期临床研究旨在优化8 mg/kg或12 mg/kg的给药剂量。基于剂量优化阶段88例患者数据，后续推荐给药剂量为12 mg/kg 。8 mg/kg和12mg/kg患者的ORR分别为26.1%和54.8%。基于前期疗效及安全性数据，12 mg/kg，每三周给药一次，为该药的推荐给药剂量。

本研究是一项全球、开放标签、II期、双队列临床研究，共在50家中心进行。第1部分为剂量优化阶段，第2部分为队列拓展阶段。第1部分患者接受8 mg/kg或12mg/kg的研究药物治疗，第2部分患者接受12mg/kg研究药物治疗。其他入组标准包括年龄大于等于18周岁、既往接受1~3线治疗后出现疾病进展的广泛期小细胞患者，患者至少有一个可测量病灶。如患者存在间质性肺改变则排除入组。研究不基于B7H3的表达水平进行患者筛选。在第1部分，患者按1:1的比例，随机分为8mg/kg或12mg/kg的研究药物治疗，在第2部分，患者接受12mg/kg的研究药物治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括DCR、 DoR、PFS和OS。

最终，第1部分接受12mg/kg、第2部分接受12mg/kg治疗的患者分别入组42例和95例，合并患者为137例患者。中位年龄分别为64岁、62岁和63岁，基线脑转移占比分别为28.6%、42.1%和38.0%，既往分别有7.1%、27.4%和21.2%的患者接受卢比替定治疗，分别有40.5%、28.4%和32.1%的患者接受拓扑替康或伊立替康治疗，分别有7.1%、8.4%和8.0%的患者接受DLL3双特异性连接器治疗，分别有78.6%、82.1%和81.0%的患者接受免疫检查点抑制剂治疗。ORR分别为54.8%、45.3%和48.2%，DCR分别为90.5%、86.3%和87.6%，中位DoR分别为4.2个月、5.6个月和5.3个月。

亚组分析显示，既往接受过/未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者，中位DoR分别为4.5个月和8.3个月；既往接受过/未接受过I异型DNA拓扑异构酶抑制剂治疗的患者，中位DoR分别为4.1个月和5.5个月；既往接受过/未接受过针对DLL3的双特异性连接器的患者，中位DoR分别为5.1个月和5.3个月；基线有/无脑转移患者，中位DoR分别为4.8个月和5.3个月。二线及三线接受药物治疗的患者，ORR分别为56.3%和45.7%，中位PFS分别为5.6个月和4.5个月，中位OS分别为12.0个月和10.3个月。

安全性：全因、任何级别不良反应发生率为98.5%，治疗相关任何级别不良反应发生率为89.8%；3度以上全因不良反应发生率为62.0%，3度以上治疗相关不良反应发生率为36.5%；严重不良反应发生率为39.4%，严重治疗相关不良反应发生率为18.2%。因治疗相关不良反应而导致治疗中断、给药延迟、剂量降低、永久性终止给药及死亡的患者，占比分别为1.5%、25.5%、15.3%、9.5%和4.4%。较常见的3度以上全因不良反应包括贫血13.9%，中性粒细胞下降16.8%，淋巴细胞计数下降16.1%和血小板计数下降7.3%。

I-DXd 12mg/kg，每3周给药一次在既往经治广泛期小细胞肺癌患者中展示了良好的抗肿瘤活性，与既往报道一致，无新的安全性信号出现。