吡非尼酮治疗2-3度放射性肺损伤的疗效及安全性：一项开放标签、II期临床研究

放射性肺损伤目前的治疗选择有限，主要包括经验性使用糖皮质激素及症状控制，但疗效提高不明显，尤其对于肺弥散功能及通气功能改善，疗效有限。既往有研究将氨磷汀、尼达尼布等药物用于治疗放射性肺损伤，但样本含量较小，没有前瞻性临床试验证实。吡非尼酮是一款口服抗纤维化药物，并具有抗氧化作用，用于治疗特发性肺间质纤维化。吡非尼酮产生这一疗效主要基于抑制转化生长因子β1(TGF-β1)通路，降低PDGF及FGF因子的水平。两项III期临床研究显示，吡非尼酮可以通过改善FEV1，从而延缓肺间质纤维化的发生进程。基础研究显示，特发性肺间质纤维化与放射性肺纤维化具有相似的病理过程，都是以TGF-β1通路激活导致，因此，我们提出研究假设：吡非尼酮可以用来治疗放射性诱导的肺损伤。

这是一项开放标签、II期临床研究，纳入年龄18~75周岁，PS评分0~2分且出现2-3度放射性肺损伤的患者，患者的预期生存时间大于等于6个月。如患者出现疾病进展、严重肺部感染需要排除入组，符合入组标准的患者按1:1的比例分为糖皮质激素或在此基础上联合吡非尼酮治疗。吡非尼酮的起始剂量为200mg口服，每日三次，一周以后提高至300mg，口服，每日三次，并从第3周开始提高至400mg，口服，每日三次直至24周。研究者可基于疗效及安全性评估吡非尼酮是否提高治疗剂量。此外，患者同时给予40mg/天的地塞米松强化治疗，持续时间为2周，2周后进行减量，按照每2周减量10mg进行，共计治疗6~8周。患者第4周、第8周、第16周和第24周进行随访评估，检查包括生命体征、一般状况、血液学检查、CT检查、肺功能检查等。主要研究终点为：0~24周的一氧化碳弥散率变化；次要研究终点包括0~24周FVC和FEV1的变化。

从2021年11月至2023年12月，共计229例患者接受筛查，134例患者随机，两组均入组67例患者，PS评分2分患者占比分别为10%和11%，有呼吸困难患者占比分别为30%和24%。非小细胞肺癌患者占比分别为53%和60%，小细胞肺癌占比分别为17%和14%，食管癌占比分别为25%和16%，其他肿瘤占比分别为5%和10%。接受放疗时，总剂量50~70 Gy患者占比分别为3%和2%，总剂量40~60 Gy患者占比分别为8%和13%，总剂量为44~66 Gy的患者占比为88%和86%。中位随访时间9.2个月，24周时，两组一氧化碳弥散变化分别为提高8%和降低2.4%，平均绝对变化为10.4%，P=0.001；FVC变化分别为提高6.1%和降低2.8%，绝对值为8.9%，P=0.003。FEV1变化分别为提高2.4%和降低4.3%，绝对变化为6.7%，P=0.034。两组中位PFS和中位OS无差异。数据分析时，两组分别有22例和19例患者出现疾病进展。吡非尼酮组25%的患者需要剂量降低，12%的患者需要暂时终止治疗，3%的患者永久性终止治疗。

吡非尼酮联合糖皮质激素对于2~3度放射性诱导的肺损伤患者提供了一个潜在的治疗选择。