RAS靶向治疗进展

RAS家族致癌基因（包括HRAS、KRAS和NRAS）长期以来一直是人类肿瘤中最常见、也最具挑战性的驱动因素之一，约参与近三分之一恶性肿瘤的发生，典型代表包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌。数十年来，RAS被视为“不可成药”靶点，其根本原因在于RAS蛋白与GTP之间具有极高亲和力，同时其分子表面缺乏明确、稳定的小分子结合口袋。随着KRAS G12C共价抑制剂的发现，这一长期僵局被彻底打破，并在非小细胞肺癌中首次实现了可重复、可验证的临床疗效。索托拉西布和阿达格拉西布先后获得美国食品药品监督管理局批准，成为首批用于既往治疗失败KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的靶向药物，也标志着RAS靶向治疗正式进入临床实践阶段。到2025年，RAS领域已从单一突变、单一药物的探索阶段，发展为涵盖150余项注册临床试验、数十种新型分子实体以及多项里程碑式监管批准的成熟临床生态体系。

在KRAS突变谱中，G12C仅占相对较小比例。根据cBioPortal数据库统计，在最常见的KRAS突变中，G12D、G12V和G13D合计占据绝大多数病例。围绕这些更常见突变类型，新一代突变选择性抑制剂不断涌现，并逐步拓展至G12S、G13C、Q61H等相对少见的等位基因变异。多种候选药物已进入临床前或早期临床阶段，标志着精准RAS阻断正在从“单点突破”迈向“全面覆盖”。

从作用机制角度，RAS抑制剂可分为“关态”抑制剂和“开态”抑制剂。关态抑制剂通过结合GDP结合状态下的非活化KRAS构象，阻止其转化为活化状态；而开态抑制剂则直接作用于GTP结合状态。近年来出现的三元复合物型开态抑制剂，通过与KRAS‑GTP、环孢素蛋白A共同形成稳定复合物，在维持构象的同时阻断下游信号转导。与此同时，基于PROTAC技术的KRAS蛋白降解策略逐渐兴起，其核心理念在于通过诱导突变KRAS蛋白的泛素化降解，从根本上降低致癌信号强度，为克服耐药性和抑制不完全问题提供了全新思路。

这些临床前突破显著扩展了RAS的可成药性，使其不再局限于单一密码子或单一构象。自2018年仅有极少数候选分子进入临床以来，到2025年，RAS靶向相关分子数量已接近60种，覆盖几乎所有主要KRAS等位基因突变，并涉及多种RAS同工型，为后续临床转化奠定了坚实基础。

Ⅰ期临床试验成为RAS靶向治疗创新最为活跃的舞台。大量首次人体试验聚焦于提升抑制效力、扩大靶点覆盖以及延缓或克服适应性耐药。多项研究引入“通路叠加”或“纵向抑制”策略，通过同时靶向KRAS及EGFR、SOS1、SHP2或MEK等关键节点，以降低信号通路反弹风险。此类研究通常结合循环肿瘤DNA清除、ERK磷酸化抑制等药效学指标，为早期剂量探索和生物学有效性验证提供了重要依据。

在此背景下，泛RAS抑制策略取得了具有转折意义的进展。Daraxonrasib在KRAS G12X突变胰腺癌和非小细胞肺癌中显示出令人瞩目的单药活性，并在多项Ⅲ期研究中与标准化疗方案直接比较。其在二线胰腺癌中的客观缓解率、疾病控制率及生存数据，提示RAS抑制正在从密码子特异性走向突变非特异性的广谱策略，具有改变多种KRAS驱动肿瘤治疗格局的潜力。

监管层面的连续批准进一步巩固了RAS抑制剂作为独立治疗类别的地位。在结直肠癌中，KRAS与EGFR的双重抑制显著改善无进展生存期，首次为KRAS突变患者提供了真正有效的靶向治疗选择。

总体而言，RAS靶向治疗的快速演进已深刻重塑KRAS突变实体瘤的治疗版图。尽管原发或继发耐药、肿瘤异质性以及联合治疗时机选择仍是亟待解决的问题，但RAS领域已完成从“不可成药”到“精准治疗核心靶点”的历史性转变，其临床价值仍在持续释放。