中国发表 | 泛凋亡（PANoptosis）：糖尿病免疫代谢调控新靶点——核心机制与治疗潜力

近日，吉林大学中日联谊医院内分泌代谢科王清教授及其团队在国际期刊 Apoptosis 发表重磅综述，系统阐明了泛凋亡（PANoptosis）在糖尿病及并发症中的免疫代谢调控机制，为疾病精准干预提供了全新理论依据与潜在靶点，该研究基于现有基础与临床证据，全面梳理了PANoptosis作为免疫代谢紊乱与炎症性程序性细胞死亡核心枢纽的关键作用。

核心病理关联：PANoptosis 是糖尿病进展的关键枢纽

糖尿病及其并发症的核心病理源于免疫代谢紊乱与炎症性程序性细胞死亡的相互调控，而PANoptosis正是这一过程的关键节点。作为2019年正式命名的新型先天性免疫介导炎症性裂解性细胞死亡途径，它由模式识别受体（PRR）启动，通过PANoptosome（泛凋亡小体）复合物传导信号，整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡的关键特征却又独立于单一途径。

在糖尿病状态下，慢性高血糖、脂毒性等代谢应激会通过破坏细胞能量平衡、诱导线粒体功能障碍、积累活性氧（ROS）直接促进泛凋亡小体组装，同时TLR/NLR等免疫信号通路的激活会进一步放大泛凋亡效应，最终导致胰岛β细胞丢失、脂肪组织炎症加剧、血管内皮损伤，推动肾病、视网膜病变、神经病变等并发症进展。

关键机制：免疫代谢与 PANoptosis 的双向调控

免疫代谢与PANoptosis之间存在紧密的双向调控关系，构成了糖尿病进展的“恶性循环”：

• 代谢层面，琥珀酸、乳酸等代谢中间产物可通过激活SUCNR1-NF-κB通路或调控组蛋白乳酸化，增强PANoptosis相关分子表达；

• 免疫层面，泛凋亡释放的HMGB1、IAPP等损伤相关分子模式（DAMPs），会通过激活TLR/RAGE信号重塑免疫细胞的代谢表型。

细胞特异性作用：贯穿糖尿病病理的核心细胞类型

PANoptosis 在糖尿病中的作用具有明确细胞特异性，主要影响三类关键细胞：

• 胰岛 β 细胞：泛凋亡激活直接导致 β 细胞死亡，减少胰岛素分泌，是 1 型和 2 型糖尿病的共同关键病理环节。

• 免疫细胞：调控巨噬细胞极化（促进 M1 型促炎表型）、T 细胞分化，加剧全身慢性炎症。

• 血管相关组织细胞：包括血管内皮细胞、平滑肌细胞，其泛凋亡会引发血管损伤，推动大血管、微血管并发症。

治疗潜力：靶向泛凋亡的干预策略

研究还系统评估了多种靶向泛凋亡的治疗方向，为临床转化提供了重要参考：

• 免疫代谢调控：通过调节糖酵解、谷氨酰胺分解等通路，或靶向琥珀酸、乳酸等代谢产物，间接抑制泛凋亡过度激活。

• 核心分子靶向：针对 NLRP3、RIPK3、Caspase 家族等泛凋亡核心组件，开发特异性抑制剂（如 NLRP3 siRNA 纳米颗粒、RIPK3 抑制剂）。

• 药物重定位与天然产物：二甲双胍、非奈利酮等已上市药物，以及淫羊藿多糖、车前子苷等天然产物，可通过调控泛凋亡发挥保护作用。

• 新兴疗法中，基因编辑、间充质干细胞治疗及Omega-3脂肪酸、高纤维饮食等营养干预，也能通过调节免疫代谢轴影响泛凋亡进程。