期刊精要 | 脑脊液蛋白质组学揭示阿尔茨海默病药物semorinemab临床试验的细胞类型特异性特征

▸ 大规模蛋白质组学方法已被用于探究阿尔茨海默病的潜在生物学机制；Lauriet试验和Tauriel试验两项研究已证实semorinemab在脑脊液（CSF）中与tau靶点的结合作用，但临床结局存在差异

▸ 本研究采用深度CSF蛋白质组学分析方法，将相应的基因特征与阿尔茨海默病患者及对照者脑组织的单核RNA测序（snRNA-seq）数据集相结合；结果显示，Lauriet试验的特征基因富集于小胶质细胞，而Tauriel试验的特征基因则在脑内固有细胞中广泛表达

▸ 本研究证明CSF临床蛋白质组学用于评估semorinemab药效学反应的效用，同时助力深入理解抗tau抗体如何影响阿尔茨海默病中与疾病相关的病理生理过程

▸ 针对tau蛋白病理的靶向治疗长期以来被认为是阿尔茨海默病的潜在治疗策略；semorinemab是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向tau蛋白的N端结构域，能以高亲和力和特异性结合全长tau蛋白的所有已知亚型；该药物的安全性和疗效已在两项2期随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验中得到研究

▸ Tauriel试验（NCT03289143）纳入前驱期至轻度阿尔茨海默病患者，semorinemab（剂量最高达8100mg，静脉注射，每4周一次）治疗组与安慰剂组在多项临床终点的进展上未显示出差异；Lauriet试验（NCT03828747）纳入轻度至中度阿尔茨海默病患者，经阿尔茨海默病评估量表-认知子量表11（ADAS-Cog11，两项共同主要终点之一）评估，接受semorinemab（4500mg，静脉注射，每4周一次）治疗的患者，其认知功能下降速度显著慢于安慰剂组

▸ 本研究旨在评估semorinemab治疗后，前驱期至轻度阿尔茨海默病患者（Tauriel试验）与轻度至中度阿尔茨海默病患者（Lauriet试验）CSF中出现的蛋白质组学变化

▸ 在Tauriel试验中，研究人员于患者基线、49周或73周后采集CSF；在Lauriet试验中，采集时间为基线、49周或61周后；样本采用单次场不对称离子迁移谱-数据非依赖性采集-质谱技术（FAIMS-DIA-MS）进行检测，并结合Spectronaut与MS Stats开展分析；研究人员将蛋白质组学结果与公开可用的脑单核数据集相结合，以明确差异表达蛋白的细胞表达谱背景

▸ 研究人员利用250余份CSF样本构建了一个全新的蛋白质组学数据集，共检测到3500余种蛋白质；各临床试验的“治疗相关蛋白质组特征”定义为：对应试验中治疗组显著上调的蛋白质集合

▸ 将相应的基因特征与阿尔茨海默病患者及年龄匹配健康对照者的脑单核RNA测序（snRNA-seq）数据集整合后发现：Lauriet试验的特征基因富集于小胶质细胞，而Tauriel试验的特征基因则在多种脑细胞中广泛表达；此外，与非痴呆对照者相比，阿尔茨海默病患者小胶质细胞中Lauriet试验的特征基因表达显著上调；治疗后，CHI3L1、GPNMB等蛋白质水平升高，提示胶质细胞处于激活状态

▸ 值得注意的是，与老年对照者相比，Lauriet试验特征蛋白对应的编码基因在阿尔茨海默病患者死后脑组织中显著上调，且与“连续伪进展评分”（一种衡量病理负荷的连续指标）密切相关；Lauriet试验相关特征中的部分蛋白质也与病理负荷呈正相关，这一关联在试验数据内部也得到了验证

▸ 本研究构建的CSF蛋白质组学数据集明确了semorinemab的药效学反应特征，并以分子层面的见解丰富了临床视角，为tau靶向候选疗法的相关探讨及其在阿尔茨海默病复杂诊疗领域中的应用潜力，提供了重要参考。